RadGil2 US ; et Best Theratronics produit le Raycell MK2. Parmi ces produits, le RS3400 contient le tube de deuxième génération décrit plus haut dans cette section et les autres produits contiennent des tubes de première génération. Les configurations des appareils varient, mais les irradiateurs à rayons X de première génération utilisent généralement un système conventionnel de tubes à rayons X composé de deux tubes enfermés dans un conteneur blindé de plomb. Pour garantir une dose de rayonnement uniforme sans rotation de la cible, l'appareil peut utiliser deux tubes à rayons X opposés, un de chaque côté de la chambre où est placé le conteneur de la cible, et la délivrance de la dose est contrôlée en réglant et en surveillant le temps d'irradiation, en fonction du débit de dose central.

Le débit des dispositifs à rayons X est comparable à celui des irradiateurs au césium, avec des temps d'exposition typiques d'environ 5 minutes. Les appareils à rayons X sont à peu près de la même taille que les irradiateurs gamma mais pèsent légèrement moins. Le coût d'achat d'un irradiateur sanguin à rayons X est comparable à celui d'un irradiateur au césium, soit environ 270 000 $ (NTI, 2018a).

Une petite entreprise lauréate des prix Small Business Innovation Research (SBIR) et Small Business Technology Transfer de la NNSA met au point une gamme d’irradiateurs pour le remplacement des isotopes en s’appuyant sur une nouvelle architecture de source de rayons X appelée source de rayons X à écran plat (FPXS), y compris un irradiateur de sang autonome (SCBI). Contrairement aux systèmes à rayons X conventionnels dans lesquels les rayons X sont générés à partir d’un petit point sur une anode inclinée ou incurvée, le FPXS produit des rayons X sur une surface d’anode plane beaucoup plus large. L’exposition d’un côté de l’anode à l’environnement externe pour le refroidissement, l’absence de l’effet de talon d’un tube à rayons X et la possibilité de faire de la zone de flux de la source la même que la zone cible de rayonnement offrent des avantages en termes d'efficacité énergétique et de gestion thermique. La figure 4.2 montre une vue en coupe d'un panneau FPXS. La configuration de la technologie est décrite de manière assez détaillée ailleurs (Eaton et al., 2019).

La conception du FPXS a commencé il y a plus de 10 ans, lorsque les problèmes de fiabilité des sources de rayons X pour l'irradiation du sang étaient rédhibitoires pour leur utilisation dans cette application. Le SCBI est conçu pour administrer une dose uniforme de 25 Gy aux sacs de sang et autres produits sanguins et pour obtenir une variation de dose maximale de 10 % le long d’un axe, ce qui est généralement le cas avec les appareils à rayons X actuellement sur le marché. L'un des avantages possibles de ce système est qu'il peut irradier le sang en moins de 4 minutes, ce qui le rend bien adapté à une utilisation dans des banques de sang et des hôpitaux très fréquentés. En outre, les armoires de ces irradiateurs sont environ quatre fois moins grandes que celles des irradiateurs actuellement disponibles, qui

utilisent soit les rayons X, soit les rayons gamma. À l'exception de ces avantages éventuels, la technologie de Stellarray ne semble pas offrir un avantage évident par rapport aux systèmes à rayons X pour l'irradiation du sang déjà sur le marché, à moins que son prix ne soit attrayant.¹ Cependant, cette nouvelle technologie, qui devrait être commercialisée en 2021, stimulera la concurrence sur le marché des produits. Deux types d'irradiateurs de recherche et un irradiateur de stérilisation des insectes sont également en cours de développement et utilisent la même architecture de système de base.

La faisabilité de l'utilisation d'accélérateurs linéaires médicaux (linacs) pour irradier les composants sanguins a été démontrée dans un certain nombre d'études (Butson et al., 2000 ; Olivo et al., 2015 ; Pinnarò et al., 2011), mais l'exploration de cette option n'a de sens que dans les contextes où il n'est pas possible de disposer d'un irradiateur sanguin dédié en raison de ressources limitées. Le défi de ces études a consisté principalement à établir le plan de dosimétrie afin d’obtenir une distribution de dose homogène. Plusieurs sociétés ont tenté de développer la prochaine génération d'accélérateurs compacts à faible énergie destinés à remplacer les radio-isotopes dans les irradiateurs sanguins au césium. Par exemple, en 2010, RadiaBeam Systems a mis au point un nouveau procédé de fabrication de linacs dans le but d'en réduire les coûts et la taille, ce qui les rendrait adaptés à ces applications. L'accélérateur, qu'ils ont appelé MicroLinac, a été mis au point au Stanford Linear Accelerator Center, une installation du ministère de l'énergie (DOE). Il était alimenté par une source de radiofréquence (RF) à magnétron en bande X disponible dans le commerce. Un prototype de linac de 2 MeV pour irradiateurs autonomes a été construit et testé, mais il a été jugé trop coûteux pour être utilisé.² Depuis 2016, RadiaBeam a adopté l’approche de la fabrication de linac fractionné, capable de réduire considérablement les coûts de fabrication en raison de la diminution du nombre de composants. Les développements de RadiaBeam dans ce domaine vont des accélérateurs de 0,2 à 1,0 MeV pour la radiographie portable aux systèmes plus puissants de 6 MeV pour les applications d'irradiation.

Méthodes de réduction des agents pathogènes

La réduction des agents pathogènes (ou inactivation des agents pathogènes) est un processus par lequel les composants sanguins sont traités peu après leur collecte afin d'inactiver tout agent infectieux restant, notamment les virus, les bactéries connues pour contaminer les plaquettes,³ et les parasites. Hormis ceux contenus dans les leucocytes (y compris les lymphocytes T), il ne devrait pas y avoir d'acides nucléiques génomiques (ADN ou ARN) dans le sang humain destiné à la transfusion. Tout ADN ou ARN de ce type présent dans le sang collecté est celui associé à un agent pathogène. La réduction des agents pathogènes est obtenue par des méthodes qui modifient les acides nucléiques des agents pathogènes dans les différents composants sanguins.⁴ Le besoin de fabriquer des composants sanguins à pathogènes réduits diffère selon le composant. Par exemple, le besoin de fabriquer des plaquettes à pathogènes réduits est plus élevé que celui de fabriquer du plasma à pathogènes réduits. En effet, les plaquettes sont conservées à température ambiante, ce qui augmente le risque de prolifération bactérienne en cas de contamination du composant. Le plasma est stocké à l'état congelé, et la contamination bactérienne est moins susceptible de se produire dans un composant cryoconservé.

Dans le contexte de ce rapport, le traitement de certains composants sanguins avec des méthodes de réduction des pathogènes s'est avéré efficace contre la prolifération des lymphocytes et donc dans la prévention de la TA-GvHD. Cela fait des méthodes de réduction des pathogènes des alternatives ou des alternatives possibles aux irradiateurs au césium et au cobalt 60 pour le traitement de certains composants sanguins (mais pas tous). Bien que certaines méthodes de réduction des agents pathogènes puissent être des alternatives au rayonnement gamma, ce dernier a été signalé comme une alternative inefficace à la réduction des agents pathogènes (Bello-López et al., 2016).

La FDA a approuvé en 2014 deux systèmes à ultraviolets (UV) d'un fabricant pour le traitement des plaquettes et du plasma afin d'obtenir une réduction des pathogènes sanguins. Les systèmes de réduction des agents pathogènes des globules rouges ou des traitements du sang total n'ont pas encore obtenu l'autorisation de la FDA.

La première méthode de réduction des agents pathogènes des plaquettes et du plasma impliquant un psoralène, de l'amotosalen et une lumière ultraviolette A (UVA) a été concédée sous licence à Cerus Corporation (FDA, 2014) et est utilisée dans certains pays d'Europe depuis le début des années 2000. Ce traitement inactive les virus, les bactéries, les parasites et les lymphocytes en produisant des adduits d'amotosalen dans l'acide nucléique, ce qui bloque la réplication des agents pathogènes et des lymphocytes tout en conservant la fonction thérapeutique des composants sanguins (Castro et al., 2018 ; Grass et al., 1998) (voir figure 4.3). La densité des adduits dans l'ADN des lymphocytes produits par l'amotosalen et les UVA (environ 1 sur 37 paires de bases) est significativement

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¹ Le prix cible est de 175 000 à 275 000 dollars selon le CISA (2019).

² Salime Boucher, RadiaBeam Technologies, LLC, présentation au comité le 17 décembre 2020.

³ La FDA a mis à jour ses directives concernant les stratégies de contrôle du risque bactérien en décembre 2020. Les nouvelles directives exigent des mesures de sécurité supplémentaires, ce qui entraînera probablement une utilisation accrue des méthodes de réduction des agents pathogènes aux États-Unis (FDA, 2020).

⁴ Certains dommages ont été observés dans la qualité des globules rouges et des plaquettes soumis à la réduction des agents pathogènes, mais les diminutions ont été jugées acceptables sur la base des approbations des organismes de réglementation.

plus importante que la densité des cassures de l'ADN causées par une irradiation par rayons gamma ou rayons X de 25 Gy (1 sur 37 000 paires de bases), ce qui suggère une plus grande inhibition de la réplication et donc une plus grande inactivation des lymphocytes (Castro et al., 2018).

Dans les plaquettes, le traitement à l'amotosalen et aux UVA a été reconnu comme prophylactique pour réduire le risque de TA-GvHD et a été intégré aux normes de l'AABB (anciennement l'Association américaine des banques de sang) en 2016 (Regan et Markowitz, 2016) et est actuellement pratiqué dans de nombreux centres de transfusion sanguine. En avril 2021, environ 50 % des collectes de plaquettes d'aphérèse de l'American Red Cross étaient traitées avec cette technologie, avec un objectif de réduction de 100 % des pathogènes des collectes de plaquettes d'aphérèse avec cette technologie d'ici 2023.

Cerus dispose d'un système similaire pour l'inactivation des pathogènes dans le plasma (FDA, 2021a) et pour la fabrication d'un complexe de fibrinogène cryoprécipité réduit en pathogènes et dérivé du plasma (FDA, 2020), qui est autorisé pour le traitement et le contrôle des hémorragies massives associées à une déficience en fibrinogène. La contamination du plasma congelé par les leucocytes T est rarement considérée comme un facteur de risque de TA-GvHD, et l'irradiation par rayons gamma est rarement utilisée ; cependant, certains lymphocytes T peuvent rester viables après la congélation. Le plasma liquide jamais congelé est transfusé à certains patients et rarement traité par irradiation aux rayons gamma. La technologie amotosalen-UVA pour le plasma a reçu une indication d'utilisation prévue par la FDA pour réduire le risque d'infection transmise par transfusion et comme alternative à l'irradiation par rayons gamma pour la prévention de la TA-GvHD pour le plasma congelé et liquide. Cependant, bien que cette technologie ait été approuvée par la FDA, les pathogènes plasmatiques réduits par cette technologie ne sont pas disponibles aux États-Unis, en partie en raison des difficultés de fabrication et en partie en raison des contraintes de ressources dans les centres de transfusion sanguine.

Le deuxième système de réduction des pathogènes pour les plaquettes utilise la riboflavine et la lumière UVB. Cette méthode faisait l'objet d'essais cliniques de phase 3 aux États-Unis (NLM, 2017) jusqu'à ce que l'essai prenne fin parce qu'elle ne pouvait pas répondre aux critères d'évaluation primaires de l'étude. Toutefois, l'utilisation de cette méthode est approuvée en Europe depuis le début des années 2000. Le traitement entraîne la modification de la base des acides nucléiques et le clivage des brins (Mundt et al., 2014) chez les agents pathogènes, et inactive les lymphocytes (Fast et al., 2011). La riboflavine et les UVB ont également été étudiés dans l'inactivation des agents pathogènes pour le sang total dans des études précliniques et des essais cliniques (Yonemura et al., 2017). La réduction des agents pathogènes dans le sang total peut potentiellement produire des composants sanguins inactivés tant au niveau des plaquettes que des globules rouges par les méthodes de centrifugation standard des banques de sang.

La lumière UVC seule (sans agent photosensibilisant) a été étudiée avec succès pour la réduction des agents pathogènes et l'inactivation des globules blancs dans les composants plaquettaires, y compris la prévention de la TA-GvHD dans un modèle animal (Pohler et al., 2015 ; Seltsam et Muller, 2011). La méthode UVC, appelée

système THERAFLEX UV-Platelets (MacoPharma, Mouvaux, France), est toujours en cours de développement clinique et n'est actuellement homologuée sur aucun marché.

Comme indiqué précédemment, les systèmes de réduction des pathogènes dans les globules rouges n'ont pas encore obtenu l'autorisation de la FDA. Les méthodes de lumière UV sont plus difficiles à appliquer à l'inactivation des globules rouges car l'hémoglobine A présente dans les globules rouges absorbe les UVA et atténue la réticulation qui se produit dans les globules rouges traités au psoralène. Au cours de la dernière décennie, Cerus a étudié l'utilisation d'un agent alkylant labile dérivé de l'acridine ciblant les acides nucléiques, l'amustaline (S-303), pour l'inactivation des virus, des bactéries, des parasites et des lymphocytes dans les globules rouges (Henschler et al., 2011 ; North et al., 2011). Les produits érythrocytaires à base d'amustaline ont été étudiés dans des essais cliniques de phase 2 aux États-Unis (Cancelas et al., 2017) et dans deux essais cliniques de phase 3 en Europe (Aydinok et al., 2019 ; Brixner et al., 2018). L'enregistrement de la marque CE européenne est en cours d'examen. Les globules rouges d'Amustaline font actuellement l'objet de deux essais de phase 3 aux États-Unis. Les résultats de ces essais pourraient être attendus d'ici 3 à 4 ans.

4.1.3 Considérations relatives à l'adoption de technologies alternatives

Une large adoption des irradiateurs à rayons X pour l'irradiation du sang a eu lieu après la mise en œuvre du projet de remplacement des irradiateurs au césium (CIRP) (voir encadré 1.2), et cette large adoption se poursuit. Le CIRP offre des incitations financières pour l'achat d'un nouvel appareil non radio-isotopique, ainsi que pour le retrait et l'élimination de l'irradiateur au césium. À ce jour, le CIRP a aidé à retirer 165 irradiateurs au césium, et 150 autres irradiateurs sont en cours de retrait. En dehors du CIRP, il existe un suivi limité au niveau national des taux d'adoption de technologies alternatives pour les irradiateurs au césium. Une enquête a indiqué qu'environ 75 % des composants sanguins irradiés en 2017 l'ont été à l'aide d'irradiateurs au césium et le reste avec des technologies à rayons X (Sapiano et al., 2020).

Les irradiateurs sanguins à rayons X sont reconnus comme une alternative adéquate et économique à l'irradiation par rayons gamma. Bakken et ses collègues (2013) ont réalisé une analyse coûts-bénéfices comparant les irradiateurs sanguins au césium et aux rayons X. Les comparaisons de coûts ont été effectuées à trois niveaux d'utilisation de l'irradiateur en fonction du nombre annuel d'unités de sang irradiées. Ces comparaisons ont pris en compte les coûts liés à l'obtention et à l'élimination des sources de césium, les coûts d'exploitation et de maintenance, ainsi que les coûts sociétaux. L'étude a conclu que, dans la plupart des cas, il est rentable de passer aux technologies à rayons X pour cette application (Bakken et al., 2013).

Un représentant de l'hôpital Mount Sinai de New York, établissement leader dans l'adoption de la technologie à rayons X pour remplacer les irradiateurs au césium pour le sang et la recherche, a présenté au comité l'analyse coûts-avantages de l'établissement, qui a également démontré les économies financières réalisées par la transition vers les irradiateurs à rayons X. En janvier 2018, Mount Sinai a complètement migré vers les irradiateurs à rayons X et a éliminé ses irradiateurs au césium par le biais du CIRP (Kamen et al., 2019). Il aura fallu 9 ans pour mener à bien cet effort. Une analyse coûts-avantages similaire menée par un centre médical plus petit, le Christus Spohn Hospital au Texas, a également démontré des économies financières en passant à l'irradiateur à rayons X.⁵

La Croix-Rouge américaine, la plus grande organisation de traitement et d'approvisionnement en sang des États-Unis, a commencé à remplacer ses irradiateurs au césium par des irradiateurs à rayons X en 2017. À cette époque, la Croix-Rouge américaine disposait de 33 irradiateurs de sang. En avril 2021, 27 irradiateurs au césium ont été retirés. L'organisation a installé un total de 37 irradiateurs à rayons X sur 34 sites pour remplacer les irradiateurs au césium et les irradiateurs à rayons X vieillissants. Très peu de réparations majeures des appareils à rayons X ont été nécessaires malgré une utilisation quotidienne intensive.

L'adoption généralisée de la technologie des rayons X pour l'irradiation du sang a également eu lieu ailleurs. Le Japon a commencé à remplacer les irradiateurs sanguins au césium il y a 20 ans, et 80 % d'entre eux ont été remplacés par des irradiateurs à rayons X. Selon un rapport, le poids de la réglementation et la crainte de la radioactivité du public japonais à la suite de l'accident de la centrale nucléaire de Fukushima Daiichi sont des facteurs qui ont accéléré l'utilisation des rayons X pour irradier le sang (Bieniawski et al., 2017). En Norvège, les attentats terroristes de juillet 2011 visant les infrastructures gouvernementales et publiques ont incité les autorités norvégiennes à renforcer la sécurité des installations à haut risque et ont émis une politique selon laquelle tous les hôpitaux devaient remplacer les irradiateurs sanguins à base de rayons gamma par des technologies à rayons X (Saxebøl and Øvergaard, 2013). En 2015, la Norvège a achevé son élimination progressive en remplaçant l'ensemble de ses 13 irradiateurs à base de rayons gamma et en renvoyant les sources de césium-137 au fabricant.

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⁵ Michael Itamura et Jodi Lieberman, Sandia, présentation au comité le 29 avril 2020.

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⁶ Belgique, République tchèque, France, Allemagne (uniquement l'État de Bavière), Luxembourg, Slovénie, Espagne, Suède et Suisse.

⁷ Kaushik, C.P.2021. Développements récents dans la récupération des radio-isotopes par partitionnement des déchets radioactifs liquides. Indian Nuclear Society. INS Newsletter. Mai 2021.

des défis logistiques et financiers, malgré les incitations fournies par le CIRP (voir encadré 1.2). Ces expériences de comparaison consomment des ressources qui sont généralement rares dans les institutions de recherche.

Pour évaluer les technologies alternatives, les chercheurs s'appuient dans une certaine mesure sur les études comparatives pertinentes publiées par d'autres chercheurs et sur les informations fournies par les fabricants. Cependant, la plupart de ces études comparatives sont propres à un type de cellule ou à un modèle animal (Afrough et al., 2020 ; Andersen et al., 2020 ; Belley et al., 2015 ; Gibson et al., 2015 ; Gott et al., 2020), et par conséquent, l'extrapolation des connaissances d'une étude à un type de cellule, à un modèle animal ou à un critère d'évaluation différent introduit des incertitudes. Il peut également être difficile de reproduire les études des autres si les détails expérimentaux ne sont pas divulgués dans la description des conditions d'irradiation. Par exemple, les travaux de Gibson et ses collègues (2015) ont montré une morbidité accrue chez les souris exposées à des rayons X de faible énergie (130 kVp) par rapport aux souris exposées à une dose équivalente de rayons gamma de césium-137. Cependant, les chercheurs n'ont pas précisé un certain nombre de paramètres expérimentaux, notamment la filtration utilisée.

Les représentants du système de l'Université de Californie qui ont informé le comité ont fait remarquer qu'une leçon tirée de l'adoption d'irradiateurs à rayons X pour la recherche était l'importance d'impliquer la haute direction et les chercheurs dans le processus de prise de décision et de permettre des exceptions lorsque l'équivalence du césium 137 aux rayons X ne peut être établie. Ils ont également souligné la nécessité d'identifier des ressources financières supplémentaires par le biais de l'université ou de l'hôpital pour soutenir les études d'équivalence.⁸

Comme indiqué à la section 4.1, plusieurs initiatives gouvernementales visaient à éliminer l'utilisation du césium-137 dans les applications commerciales. Dans l'article 3141 de la loi 2019 d'autorisation de la défense nucléaire, le Congrès a fixé un objectif ambitieux d'élimination progressive de tous les irradiateurs de sang et de recherche au césium aux États-Unis d'ici 2027 (U.S. Congress, House, 2018). Un obstacle à la réalisation de cet objectif est le remplacement des irradiateurs gamma utilisés dans la recherche. Cependant, l'objectif pourrait être atteint par une coordination au sein des agences fédérales qui financent généralement la recherche pour aider à faciliter les études d'équivalence.

4.3 RADIOTHÉRAPIE PAR FAISCEAU EXTERNE

La radiothérapie par faisceau externe est la forme la plus courante de radiothérapie pour la prise en charge des tumeurs malignes solides et hématologiques. Elle est fractionnée, c'est-à-dire qu'elle est généralement délivrée sous la forme d'une série de traitements à raison d'une fois par jour, 5 jours par semaine, sur une période de plusieurs semaines. Les appareils de traitement qui intègrent des sources émettrices de rayons gamma (cobalt 60) pour une utilisation en radiothérapie par faisceau externe sont appelés appareils de téléthérapie.

Dans les pays à revenu élevé, l'accès à la radiothérapie est généralement suffisant, bien qu'il existe des disparités régionales et démographiques en matière d'accès et de résultats. On assiste également à une innovation et à un développement continus de nouvelles technologies de traitement et à une évolution des pratiques en radiothérapie, dans le but de fournir des traitements plus ciblés qui augmentent le contrôle des tumeurs et épargnent les tissus normaux. Certaines de ces innovations technologiques ont permis d'améliorer les résultats pour la santé des patients, mais dans certains cas, elles n'offrent que des avantages dosimétriques qui peuvent ne pas améliorer les résultats à long terme pour la santé des patients. Aux États-Unis, pays à revenu élevé où coexistent des assureurs et des prestataires de soins de santé publics et privés, à but lucratif et non lucratif, les décisions relatives à l'administration de la radiothérapie sont complexes et font intervenir des considérations financières telles que les remboursements d'assurance et le retour sur investissement. Les décisions relatives à l'administration de la radiothérapie reflètent également les préférences des patients quant aux compromis entre la lutte contre le cancer et les effets secondaires et les coûts.

Les pays à faible revenu ou à revenu intermédiaire (PFRRI) sont généralement mal équipés pour faire face à la charge croissante du cancer. Plus de 50 % des patients nécessitant une radiothérapie n'ont pas accès au traitement, et les statistiques sont pires dans les pays à faible revenu, où la population non desservie est supérieure à 90 % (Zubizarreta et al., 2015). Certains PFRRI manquent totalement d'équipement et d'expertise en radiothérapie.

4.3.1 Technologies des radio-isotopes

Le cobalt-60 est actuellement le seul radionucléide disponible dans le commerce pour une utilisation clinique en téléthérapie. La téléthérapie au cobalt-60 a été inventée au début des années 1950, plaçant l'appareil au cobalt à l'avant-garde de la radiothérapie pendant de nombreuses années. Une source de téléthérapie au cobalt 60 est généralement une capsule cylindrique soudée et scellée en acier inoxydable contenant des centaines de minuscules pastilles métalliques

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⁸ Kei Iwamoto, Université de Californie, Los Angeles, et Byron Hann, Université de Californie, San Francisco, présentations au comité le 9 septembre 2020.

de cobalt à haute activité. Un joint à double soudure est utilisé pour empêcher toute fuite du matériau radioactif du conteneur de la source (NRC, 2008). Le diamètre typique de la source cylindrique de téléthérapie se situe entre 1 et 2 cm, et la hauteur du cylindre est d'environ 2,5 cm. Ces cylindres contiennent généralement entre 5 000 et 15 000 Ci (185-555 TBq) de cobalt 60 au moment de l'achat, ce qui est généralement supérieur au seuil de la catégorie 1. Une source de téléthérapie au cobalt 60 fournit un débit de dose typique de l'ordre de 1 à 2 Gy/min à une distance de 80 cm de la source. La puissance d'un appareil de téléthérapie est souvent exprimée en RMM (roentgens par minute à 1 m) pour donner une idée de la puissance de la source (NRC, 2008). Pour un niveau d'activité donné, un diamètre de source plus petit donne une pénombre physique plus petite, ce qui rend le bord du faisceau plus net. La source est le plus souvent montée de manière isocentrique, ce qui permet au faisceau de tourner autour du patient à une distance source-axe (SAD) fixe. Les appareils de téléthérapie modernes ont une SAD de 80 cm ou 100 cm (voir figure 4.5).

Pour des raisons de sécurité, un appareil de téléthérapie utilise l'une des deux méthodes suivantes pour faire passer la source de l'appareil de la position « arrêt » à la position « marche » du faisceau et inversement : une source dans un tiroir coulissant et une source dans un cylindre rotatif. Les deux méthodes comportent un dispositif de sécurité qui interrompt le faisceau (c'est-à-dire qui place la source en position « arrêt ») automatiquement en cas de panne de courant ou d'urgence. Une partie du rayonnement s'échappe de l'appareil même lorsque la source est en position « arrêt » du faisceau. Cette fuite de tête représente généralement moins de 0,01 millisievert par heure (mSv/h) (1 millirem par heure [mR/h]) à une distance de 1 m de la source. La réglementation internationale exige que la fuite moyenne de la tête d'un appareil de téléthérapie soit inférieure à 0,02 mSv/hr (2 mR/hr) à 1 m de la source (NRC, 2008).

Les appareils de téléthérapie au cobalt 60 sont relativement peu coûteux (de l'ordre de 300 000 dollars) et simples à utiliser. Les sources de téléthérapie sont généralement remplacées dans un délai représentant une demi-vie de cobalt 60 (5,3 ans) après leur installation. Le remplacement de ces sources est assez simple et est effectué par des techniciens qualifiés, ce qui élimine la nécessité de transférer les machines au fabricant pour qu'il les réapprovisionne.

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⁹ Au moins 10 pays africains n'ont pas de centre de radiothérapie.

¹⁰ Les informations sont stockées dans le Registre des centres de radiothérapie (DIRAC) de l'AIEA. Voir dirac.iaea.org.

¹¹ C. Norman Coleman, International Cancer Expert Corps, présentation au comité le 18 août 2020.

par rayonnement à des débits de dose ultra élevés (> 40 Gy/s) par rapport à la radiothérapie conventionnelle. Les premières études en laboratoire indiquent que la radiothérapie FLASH pourrait réduire davantage les effets indésirables sur les tissus normaux, au-delà de ce qui est actuellement observé avec les traitements par photons actuels (Favaudon et al., 2014). Les essais cliniques sur la radiothérapie FLASH ont été lancés en octobre 2020 et sont encore au stade du recrutement des patients (NLM, 2020). L'objectif de ces essais est d'évaluer la faisabilité du flux de travail du traitement par radiothérapie FLASH dans un cadre clinique, ainsi que les toxicités et le soulagement de la douleur lorsqu'il est utilisé pour traiter les métastases osseuses. Si elle s'avère réalisable, la mise en œuvre de cette technologie nécessitera des équipements auxiliaires avancés tels que des chambres d'ionisation, des films radiochromiques et des détecteurs à semi-conducteurs (Esplen et al., 2020).

Développement technologique pour résoudre les problèmes de coûts et de complexité des linacs

Au moins deux grandes entreprises, fabricants de dispositifs médicaux pour la radiothérapie, ont investi dans la recherche et le développement de dispositifs qui pourraient répondre aux défis d'infrastructure dans les PFRRI qui empêchent souvent le fonctionnement normal d'un linac. Par exemple, Varian a récemment lancé Halcyon, un linac qui, selon la société, augmentera l'accès mondial à la radiothérapie tout en réduisant les besoins en blindage, en personnel et en électricité fiable, ainsi que le coût. Les expériences des utilisateurs de cette machine au Nigéria et au Guatemala sont décrites dans la section 4.3.3.

Best Automation & Robotics, membre du groupe d'entreprises TeamBest, développe actuellement un système destiné à relever les défis de l'exploitation d'un linac dans les PFRRI. Les exigences en matière d’alimentation de ce système sont censées être plus souples et plus résilientes et donc tolérantes à une alimentation électrique fluctuante. Le comité ne sait pas quand cette technologie pourrait être disponible.

Les petites entreprises investissent également dans la recherche et le développement de machines qui pourraient permettre de relever les défis de l'infrastructure dans les PFRRI. Euclid Techlabs LLC, une petite entreprise bénéficiaire du prix SBIR de la NNSA, développe un processus pour améliorer les composants du linac qui permettrait de maintenir la qualité et de réduire les coûts. L'objectif de la société est de réduire les coûts du linac en éliminant l'étape de brasage (une fusion complexe de métaux) et en utilisant des composants en acier inoxydable plutôt qu'en cuivre. En outre, l'entreprise vise à réduire le poids et l'encombrement de la machine linac (voir la figure 4.7). L'estimation de l'entreprise pour un système clé en main de 1 MeV est d'environ 100 000 dollars. Un deuxième projet de la même société, qui en est également aux premiers stades de développement, vise à faire la démonstration d'une source de rayons X de 1 MeV basée sur un accélérateur diélectrique de type valise et à produire un modèle économique et compact de moyenne énergie (~4 MeV). Un faisceau de rayons X entre 4 et 6 MeV a un profil de

pénétration comparable à celui d'une source de cobalt 60. Si un tel système était disponible à un coût similaire à celui d'un appareil de téléthérapie au cobalt 60 et disposait d'une alimentation électrique flexible et résiliente, il pourrait remplacer la téléthérapie dans les PFRRI. Les deux projets d'Euclid Techlabs LLC sont à des stades de développement très précoces et sont soumis aux défis et incertitudes habituels de la mise sur le marché de nouvelles idées.

Une autre petite entreprise récipiendaire d'un prix SBIR (TibaRay) vise également à concevoir un linac multiMeV abordable. Les conceptions développées par cette entreprise comprennent plusieurs éléments nouveaux dans la conception de la cavité, les sources d'énergie et les alimentations électriques, et visent à réduire le coût de fabrication et à améliorer la résilience du système dans des environnements de fonctionnement difficiles. TibaRay vise à rendre ces linacs économiques pour une adoption et une utilisation généralisées. L'objectif principal de TibaRay est de produire un système à 16 accélérateurs disposés autour du patient (voir la figure 4.8) pour administrer au patient un traitement à un débit de dose très élevé, équivalent à la radiothérapie FLASH décrite plus haut dans le chapitre, et ce à un prix équivalent à celui des systèmes à un seul accélérateur existants. Le succès du développement et du déploiement de ce dispositif repose sur une réduction significative des coûts des composants du linac.

Outre la recherche et le développement, le gouvernement américain a également soutenu la recherche scientifique fondamentale. En 2019, l'Office of Science du DOE, avec le soutien de la NNSA, du ministère de la Défense, du ministère de la Sécurité intérieure et des National Institutes of Health, a organisé un atelier dont l'objectif général était de faire progresser et de déployer des technologies d'accélérateurs compacts de pointe dans un avenir proche. L'accent a été mis sur les technologies d'accélérateur prometteuses qui peuvent atteindre un niveau de maturité technologique (TRL) de 5, c'est-à-dire la validation dans des environnements pertinents, dans les 5 prochaines années (DOE, 2019). Les participants à l'atelier ont identifié cinq grandes priorités de recherche :

1. Révolutionner la conception des accélérateurs pour produire des systèmes modulaires, interopérables et robustes ;
2. Développer des « accélérateurs intelligents » qui produisent les résultats attendus dans des environnements difficiles ;
3. Voir au-delà des limites technologiques actuelles ;
4. Contrôler les effets et les résultats au-delà des limites technologiques actuelles ; et
5. Révolutionner la taille pour permettre des applications nouvelles et émergentes.

Ces efforts de l'Office of Science du DOE pourraient conduire à une amélioration de la conception des linacs et favoriser leur adoption dans les PFRRI.

intermédiaire, les fabricants d'appareils au cobalt 60 ont été lents à adopter ces caractéristiques modernes, concédant la prééminence aux fabricants de linacs même dans des régions du monde où il serait beaucoup plus facile et pratique d'utiliser des appareils de téléthérapie au cobalt 60 (NRC, 2008).

Outre les retards technologiques, l'adoption presque complète des linacs dans les pays à revenu élevé ainsi que dans de nombreux pays à revenu intermédiaire a entraîné un mépris de la téléthérapie au cobalt 60 en tant qu'option de traitement par les organisations professionnelles de radio-oncologie qui élaborent et mettent à jour les directives relatives à l'utilisation et à la sécurité des unités de radiothérapie. Cet accent mis sur des modalités de traitement plus avancées, mais aussi beaucoup plus exigeantes en ressources, a nui à la perception de la téléthérapie au cobalt 60, même dans les pays à faible revenu où la téléthérapie peut être la seule modalité viable de radiothérapie pour traiter les personnes atteintes de cancer. En outre, aujourd'hui, seul un petit nombre de professionnels de la santé reçoit une formation sur le fonctionnement des appareils de téléthérapie, ce qui pourrait entraîner un manque de compétences dans un avenir proche.

L'AIEA a plusieurs programmes qui visent à aider les États membres des PFRRI à accéder à la radiothérapie en soutenant les décisions relatives à la sélection et à l'achat d'appareils de radiothérapie, à l'installation des appareils et à la formation. Par exemple, en 1990, l'AIEA a établi l'Accord régional de coopération pour l’Afrique sur la recherche, le développement et la formation dans le domaine de la science et de la technologie nucléaires (AFRA) L'AFRA est un accord intergouvernemental établi par les États membres africains pour renforcer et élargir la contribution de la science et de la technologie nucléaires au développement socio-économique du continent africain. L'AIEA a également établi le Programme d'action pour la thérapie du cancer en 2004 afin d'œuvrer à l'intégration de la radiothérapie dans les plans globaux de lutte contre le cancer et de s'engager avec d'autres organisations internationales telles que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour aborder la lutte contre le cancer de manière globale. L'AIEA travaille en étroite collaboration avec l'OMS, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), l'Union internationale de lutte contre le cancer (UICC) et de nombreuses autres organisations pour relever les défis des soins contre le cancer dans les États membres à revenu faible ou intermédiaire. L'AIEA consulte également les PFRRI sur la sûreté et la sécurité des radiations, bien que le financement de ces activités soit un défi.

Études de cas : Transition de la téléthérapie au cobalt 60 vers les linacs dans les PFRRI

Le comité a reçu des informations de la part de représentants de pays africains et latino-américains afin de mieux comprendre l'état actuel de l'adoption des linacs pour la radiothérapie en Éthiopie, au Ghana, au Guatemala, au Nigeria, au Sénégal et en Zambie. Des résumés des informations reçues sont présentés dans les sections suivantes. Ces études de cas donnent un aperçu des difficultés à trouver un équilibre entre, d'une part, le désir d'adopter des technologies plus sophistiquées pour la thérapie du cancer et de migrer vers des technologies plus sûres en termes de risques liés à la sécurité et, d'autre part, la nécessité de maintenir la technologie des radio-isotopes pour assurer un traitement médical adéquat aux personnes atteintes de cancer dans les PFRRI. Plus précisément, les études de cas mettent en évidence les défis suivants concernant l'adoption des technologies linac dans les PFRRI :

• Les linacs sont souvent achetés ou déployés avant d'avoir terminé les modifications des installations et la formation du personnel et sont stockés inutilisés dans certains cas pendant des années ;
• Les parties prenantes les plus concernées (c'est-à-dire les professionnels médicaux, y compris les physiciens médicaux) ne sont pas toujours impliquées dans le processus de prise de décision pour s'assurer que les spécifications de la machine répondent aux besoins opérationnels ;
• L'absence d'une alimentation électrique fiable peut entraîner de longs temps d'arrêt des linacs et donc des retards dans les traitements anticancéreux des patients ;
• L'absence d'une filière durable pour la réparation et l'entretien de l'équipement entraîne des temps d'arrêt encore plus longs pour les linacs.
• Les appareils de téléthérapie au cobalt 60 qui sont remplacés par des linacs ne sont pas toujours éliminés immédiatement.

Sur la base de ces études de cas, il est probable qu'au moins dans un avenir prévisible, la téléthérapie au cobalt 60 jouera un rôle important dans le traitement du cancer dans les PFRRI en raison de son faible coût, de la simplicité de sa conception, de sa fiabilité et de sa facilité d'utilisation.

Éthiopie

L'Éthiopie dispose d'un appareil de téléthérapie au cobalt 60 en fonctionnement pour une population de 105 millions d'habitants. En 2009, le gouvernement éthiopien, en collaboration avec l'AIEA, a lancé un projet

national visant à étendre les services de radiothérapie et de médecine nucléaire dans le pays. Dans le cadre de ce projet national, le gouvernement a acheté six linacs pour six centres médicaux participants. La sélection et les décisions d'achat des linacs ont été prises uniquement par le ministère de la Santé, sans consulter les oncologues et les équipes médicales, ni d'autres experts, y compris l'AIEA. Bien que les dirigeants gouvernementaux aient pu déployer des efforts de bonne foi pour mettre la technologie la plus moderne à la disposition de leurs citoyens, ils l'ont fait sans tenir compte des réalités de la main-d'œuvre et des autres besoins en infrastructures de ressources nécessaires au fonctionnement des linacs, comme une alimentation électrique fiable. Le comité a reçu des informations de l'un de ces centres, le Black Lion Hospital à Addis Ababa, la capitale et plus grande ville d'Éthiopie. Black Lion a reçu son premier linac en 2018, mais les tentatives de mise en service sont toujours en cours, principalement en raison du manque de formation appropriée du personnel en prévision de son installation. En outre, des difficultés ont été rencontrées dans la construction de la voûte qui devait abriter la machine en toute sécurité, et par conséquent, la machine et les pièces sont restées dans des conteneurs d'expédition pendant 2 ans avant l'installation. En plus de ces défis, la mise en service du linac en Éthiopie est affectée par les fréquentes coupures de courant dans le pays. Ces pannes entraînent non seulement un temps d'arrêt de la machine, mais aussi un temps supplémentaire important nécessaire pour la redémarrer et vérifier son rendement. L'hôpital prévoit d'acheter un générateur pour pallier au problème des coupures de courant. Les experts éthiopiens qui ont fourni les informations au comité ont suggéré qu'il était important de conserver l'appareil de téléthérapie au cobalt 60 pour que les patients puissent recevoir une radiothérapie pour le traitement du cancer.

Ghana

Le Ghana dispose de cinq appareils de radiothérapie en fonctionnement (trois linacs et deux appareils au cobalt 60) répartis dans trois centres de radiothérapie qui desservent une population de 29 millions d'habitants. L'adoption des linacs a commencé en 2008 lorsque le Fonds de l'OPEP pour le développement international a approuvé un prêt de 14,3 millions de dollars au gouvernement ghanéen pour agrandir les centres de radiothérapie du Korle Bu Teaching Hospital (KBTH) à Accra, et du Komfo Anokye Teaching Hospital (KATH) à Kumasi. L'expansion a impliqué la construction d'un bâtiment supplémentaire dans chaque hôpital pour abriter une gamme complète d'équipements modernes de diagnostic et de traitement du cancer, y compris des linacs. Les linacs ont été achetés et livrés en 2012, mais le bâtiment qui devait les accueillir n'a été achevé qu'en 2016 au KBTH et en 2019 au KATH. Par conséquent, les composants du linac sont restés dans des boîtes dans les couloirs du service d'oncologie pendant des années. À KBTH, des pannes de courant ont provoqué la défaillance de composants du linac et des retards supplémentaires dans sa mise en service. Les traitements ont finalement commencé au troisième trimestre de 2020 (KBTH, 2020).

Guatemala

Le Guatemala dispose de six linacs situés dans quatre centres de radiothérapie qui desservent une population d'environ 17 millions d'habitants. La faculté de médecine de l'université de Washington à St. Louis s'est associée à la Liga Nacional Contra El Cancer (LIGA)/Instituto Nacional De Cancerologia (INCAN) au Guatemala pour aider à moderniser la radiothérapie du pays. L'institut traite environ 140 patients cancéreux par jour, principalement atteints de cancers gynécologiques. Le centre dispose actuellement de trois linacs ; deux ont été introduits en 2014 et le troisième en 2019. Le dernier linac est un Varian Halcyon, et c'est actuellement le plus utilisé (environ 80 % des patients vus chaque mois). L'adoption de l'Halcyon a été un succès grâce à l'engagement des différentes entités concernées (Velarde et al., 2020) :

• L'Agence américaine pour le développement international/American Schools and Hospitals Abroad (USAID/ASHA) a fourni la subvention pour l'achat de l'Halcyon ;
• Varian a fourni la machine à un coût réduit et a pris en charge le retrait de la source de cobalt-60 du caisson désigné, l'installation du linac, la mise en service et la formation ;
• LIGA/INCAN a financé la conversion d'une salle de traitement au cobalt 60 existante pour y installer le système linac et a obtenu les approbations réglementaires ; et
• L'Université de Washington à St. Louis a financé le retrait de l'appareil de téléthérapie au cobalt 60 et a fourni un soutien technique et une formation.

La demande de subvention auprès d'USAID/ASHA a été soumise en mai 2017, avant la mise sur le marché d'Halcyon. La subvention a été accordée à l'été 2018, et le retrait de la machine au cobalt 60 du caisson a

commencé en avril 2019. Les traitements Halcyon ont commencé en novembre 2019 et ont permis d'augmenter la capacité de traitement et de réduire les temps d'attente de 3 à 9 mois à 2 semaines. Même après la conclusion de la subvention de l'USAID (en octobre 2020) qui a officiellement soutenu la collaboration entre l'Université de Washington à St. Louis et la LIGA/l'INCAN, les experts des deux organisations continuent de s'engager dans des appels hebdomadaires pour discuter des défis restants et des nouvelles initiatives.

Contrairement à de nombreux pays africains, l'alimentation électrique au Guatemala est fiable. Les défis anticipés avec Halcyon et peut-être le linac en général sont les coûts de maintenance dus au matériel et aux logiciels coûteux. Les participants ont noté que la maintenance du linac dans les pays à faibles ressources doit être abordable pour assurer la durabilité d'une radiothérapie de haute qualité. L'élimination des sources de téléthérapie au cobalt 60 désaffectées constitue un autre problème. L'institut travaille avec la NNSA depuis environ 18 mois sur les formalités administratives nécessaires pour rapatrier deux des trois sources et les éliminer via le programme de récupération des sources hors site. Il est prévu que les deux sources soient retirées en 2021. La troisième source de cobalt sera finalement éliminée au Guatemala. La NNSA participera également au déclassement et à l'élimination de cette source de cobalt 60.

Nigéria

Le Nigéria dispose de neuf appareils de radiothérapie (six linacs et trois appareils au cobalt 60) répartis dans trois centres de radiothérapie qui desservent une population de 190 millions d'habitants. Le comité a demandé à une personne-ressource de l'hôpital national d'Abuja de l'informer de l'expérience acquise avec l'adoption de l'appareil Halcyon, un linac qui (selon son fabricant, Varian) a le potentiel d'accroître l'accès global à la radiothérapie tout en réduisant le blindage, le personnel, les besoins en électricité et le coût. La machine Halcyon se trouve au centre anticancéreux NSIA-LUTH (NLCC) de Lagos et a été achetée avec l'aide du fonds d'intervention du gouvernement fédéral du Nigéria en 2018. L'installation a été achevée environ 18 mois plus tard. Les principaux moteurs de l'achat de cette machine spécifique étaient qu'elle pouvait être installée dans le caisson existant pour la machine de téléthérapie au cobalt 60 de l'hôpital et qu'elle offrirait une radiothérapie guidée par l'image à haut débit. L'hôpital n'a pas rencontré de problèmes majeurs avec la machine et aucun temps d'arrêt prolongé n'a été signalé.

Sénégal

Le Sénégal dispose de quatre appareils de radiothérapie (quatre linacs) répartis dans trois centres de radiothérapie qui desservent une population de 16 millions d'habitants. Le Sénégal s'était appuyé sur une seule unité de téléthérapie au cobalt 60 jusqu'en 2016, date à laquelle elle est tombée en panne, laissant toute une population sans option de traitement. À la suite de cette panne, le débat public sur le manque d'accès aux services de radiothérapie et les traitements coûteux à l'étranger est devenu une question nationale. Cela a fini par déclencher une action du gouvernement et la décision d'acheter trois linacs. Les utilisateurs finaux ont été impliqués et consultés pour s'assurer que les spécifications des machines répondaient aux besoins opérationnels. Le ministère de la santé, l'autorité de réglementation, le ministère des finances, l'hôpital et les organisations internationales ont également participé au processus de transition. Le traitement des patients avec les linacs a commencé en mars 2018.

Malgré la transition en douceur vers les linacs au Sénégal, le pays est confronté à des défis qui empêchent son fonctionnement tout aussi harmonieux. Il s'agit notamment du coût prohibitif de l'équipement linac et des contrats de maintenance à coût élevé nécessaires pour maintenir les linacs opérationnels.

Zambie

La Zambie dispose de trois appareils de radiothérapie (un linac et deux appareils de téléthérapie au cobalt-60) situés dans un centre de radiothérapie qui dessert une population de 17 millions d'habitants. Le gouvernement zambien a mis en service le Cancer Diseases Hospital à Lusaka (Zambie) en 2007 et a fait l'acquisition d'un appareil de téléthérapie au cobalt 60 et d'un linac. La deuxième machine de téléthérapie au cobalt-60 a été installée en 2015. Ni l'AIEA ni d'autres agences ayant une expérience de l'adoption de la technologie linac et une connaissance du marché des linacs n'ont participé à cet achat. En conséquence, selon un expert qui a fourni des informations au comité, la Zambie n'a peut-être pas négocié le meilleur contrat de service possible pour le linac. Selon la gravité du problème, le fonctionnement du linac pourrait être interrompu de 2 semaines (problèmes mineurs) à 6 à 8 semaines (problèmes plus graves). En 2019, le temps de fonctionnement du linac était de 80 %. L'hôpital prévoit de supprimer progressivement la téléthérapie au cobalt 60 dans environ 5 ans. La Zambie prévoit d'étendre les services de radiothérapie à d'autres régions du pays dans un avenir proche.

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¹² Voir https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-stereotactic-radiotherapy-system-use-treating-breast-cancer.

gamma ont été observées en Europe. Globalement, aux États-Unis, on compte 1 installation de SRS pour 800 000 personnes, contre 1 pour 4,1 millions en Europe, et 1 pour 35 millions en Amérique du Sud (Pannullo et al., 2019). Selon le fabricant, en Afrique, il existe cinq appareils Gamma Knife® et aucune installation SRS basée sur linac sur l'ensemble du continent pour une population de 1,2 milliard d'habitants.

Le nombre insuffisant de neurochirurgiens, de radio-oncologues et de physiciens dans les PFRRI et le coût élevé des installations de SRS constituent des obstacles importants à la résolution du problème de la rareté des installations de SRS par rapport au nombre de patients. Ces obstacles sont renforcés par les coûts de réapprovisionnement (pour le SRS à base de rayons gamma), de maintenance et de réparation, qui nécessitent des contrats de maintenance coûteux avec les fabricants.

Un groupe a suggéré que la SRS basée sur linac pourrait être plus facilement adoptée par les PFRRI en raison de son aspect économique et de la facilité relative de préparation du patient et d'utilisation des appareils par rapport au Gamma Knife®. Bien qu'une équipe de neurochirurgiens, de radio-oncologues et de physiciens hautement qualifiés soit toujours nécessaire, le groupe suggère que les experts puissent apporter leur soutien à distance, permettant ainsi aux prestataires de soins locaux moins spécialisés de fournir des services sur place. Cet arrangement est similaire à d'autres modèles de télémédecine déjà en place (Datta et Rajasekar, 2004).

4.5 CURIETHÉRAPIE À HAUT DÉBIT DE DOSE

La curiethérapie est une forme de radiothérapie dans laquelle le rayonnement est délivré aux sites tumoraux par voie interne, via un cathéter, également appelé applicateur. Traditionnellement, la curiethérapie est administrée à l'aide d'un matériau radioactif qui peut être considéré comme permanent ou temporaire, à faible débit de dose (0,4 à 2,0 Gy/h), à débit de dose moyen (2 à 12 Gy/h) ou à haut débit de dose (HDR, supérieur à 12 Gy/h), selon la technique et le radionucléide choisis. La HDR n'est utilisée qu'avec des systèmes de chargement à distance, c'est-à-dire que le cathéter est placé en premier et les sources radioactives sont insérées (chargées) plus tard. Les systèmes HDR disponibles dans le commerce traitent généralement à un débit de dose de 100 à 300 Gy/h et doivent être installés dans des pièces correctement blindées.

La mise en œuvre de l'imagerie tridimensionnelle par tomographie assistée par ordinateur (TAO) ou par résonance magnétique a amélioré la planification de la curiethérapie et en a fait une option thérapeutique très précise et fiable pour de nombreux types de cancer, notamment les cancers gynécologiques tels que les cancers du col de l'utérus et du vagin (Holschneider et al., 2019 ; OMS, 2014). En outre, la curiethérapie HDR est un traitement efficace du cancer du sein lorsqu'une irradiation partielle du sein est indiquée (Shah et al., 2018). Le principal avantage de la curiethérapie HDR par rapport à la radiothérapie conventionnelle est que le risque d'effets secondaires est minimisé en raison de la nature ciblée et précise de l'administration de la radiothérapie depuis l'intérieur du corps.

L'utilisation de la curiethérapie à haut débit de dose a diminué depuis le début des années 2000 (Gill et al., 2014 ; Han et al., 2013 ; Mahmood et al., 2014) aux États-Unis et ailleurs, où les technologies à faisceau externe telles que l'IMRT, la SBRT et la protonthérapie la remplacent de plus en plus. Cette déviation par rapport aux directives de traitement établies (Chino et al., 2020) a été attribuée à plusieurs possibilités, notamment à des taux de remboursement plus élevés pour l'IMRT et la SBRT, à une diminution de l'accès à la curiethérapie HDR en raison de l'évolution des schémas d'orientation, ainsi qu'à une formation insuffisante des résidents en radio-oncologie et au maintien des compétences en curiethérapie en raison de la diminution des orientations. La diminution de l'utilisation de la curiethérapie à haut débit dans le traitement du cancer du col de l'utérus a suscité des inquiétudes car elle a été liée à une réduction de la survie globale de ce cancer (ASTRO, 2019).

4.5.1 Technologies des radio-isotopes

Le radio-isotope le plus couramment utilisé en curiethérapie HDR est l'iridium-192. En fonction du type de cancer à traiter et de sa localisation, un ou plusieurs cathéters en plastique fin sont placés de manière interstitielle ou intracavitaire à côté de la tumeur. Grâce à un contrôle informatique et sur la base d'un plan de traitement spécifique, de petites pastilles ou graines radioactives sont poussées à travers les cathéters jusqu'à la tumeur où elles délivrent le rayonnement pendant une période spécifique, généralement de 5 à 20 minutes. Une fois le traitement minuté terminé, les sources radioactives et les cathéters sont retirés. Bien que la plupart des curiethérapies HDR nécessitent quelques séances pour délivrer l'intégralité du traitement prescrit, elles sont généralement réalisées en ambulatoire et le patient quitte l'établissement entre les cycles.

Par rapport au cobalt-60 et au césium-137, qui ont été utilisés par le passé pour la curiethérapie, l'iridium-192 a une activité spécifique élevée, ce qui permet d'utiliser une source plus petite pour la même activité et une énergie photonique plus faible, ce qui nécessite moins de blindage. L'inconvénient de l'iridium-192 est sa demi-vie plus courte

(74 jours), qui nécessite le renouvellement de la source tous les 3 à 4 mois. En revanche, une source de cobalt-60 peut être utilisée sur une période de 5 ans, ce qui signifie que pendant la durée de vie utile recommandée d'une seule source de cobalt-60, environ 20 échanges de source d'iridium-192 devraient être effectués. Les sources HDR ne peuvent être réapprovisionnées que par un personnel spécialement formé. Dans certains pays, les formalités douanières et les autorisations d'expédition des sources peuvent entraîner des retards importants dans le réapprovisionnement des sources, ce qui entraîne la désintégration d'une grande partie de l'activité utile de la source (Mailhot Vega et al., 2018).

Aux États-Unis, les postchargeurs à distance typiques utilisent une source d'iridium-192 de 10 Ci (370 GBq), et les sources de curiethérapie HDR sont donc une source de catégorie 3 de la NRC des États-Unis. Cependant, ailleurs, les sources de curiethérapie à haut débit de dose sont considérées comme des sources de catégorie 2 selon le système de catégorisation de l'AIEA.

4.5.2 Technologies alternatives

La curiethérapie électronique offre plusieurs caractéristiques uniques par rapport à la curiethérapie traditionnelle, notamment des photons de plus faible énergie (généralement moins de 120 kVp) par rapport au traitement à base d'isotopes et donc des besoins de blindage réduits. Cependant, sur la base des données disponibles, l'American Brachytherapy Society a déclaré que « l'utilisation de la curiethérapie électronique en dehors d'un registre ou d'un essai prospectif n'est pas recommandée pour les patients atteints de cancer du sein, de cancers cutanés non mélanomateux ou pour les patients atteints de cancer de l'endomètre ou du col de l'utérus nécessitant une curiethérapie par brassard vaginal » (Tom et al., 2019).

Il existe actuellement trois dispositifs capables de générer électroniquement une curiethérapie intracavitaire ; le système Xoft Axxent (Xoft/iCAD Inc.), le système INTRABEAM (Carl Zeiss Meditec) et Papillon (Ariane Medical). Ces systèmes utilisent des rayons X plutôt que des radionucléides pour générer un rayonnement thérapeutique. Chaque système présente des caractéristiques uniques : le système Xoft est utilisé pour la curiethérapie intracavitaire et de surface ; l'INTRABEAM est le plus souvent utilisé pour la curiethérapie peropératoire ; et le Papillon peut être utilisé pour les traitements rectaux, peropératoires et superficiels. Un examen complet des différents systèmes a été rédigé par Eaton (2015).

Le système Xoft Axxent, commercialisé pour la première fois en 2006, utilise un tube à rayons X miniature au bout d'un câble, utilisé pour transporter l'énergie et l'eau de refroidissement jusqu'au tube à rayons X qui est positionné dans le patient (voir la figure 4.12). Chaque système de tube à rayons X a une durée de vie limitée, estimée à 12 heures ou à 30-50 traitements, après quoi il doit être remplacé. Le système est livré avec différents applicateurs qui sont utilisés pour des zones de traitement spécifiques (par ex., l'utérus, le col de l'utérus, l'endomètre). Il est conçu pour être utilisé en ambulatoire, comme la curiethérapie HDR classique. Un petit essai clinique a montré des

résultats cliniques prometteurs en utilisant le système Xoft de curiethérapie électronique pour traiter des cancers dans des endroits où la HDR traditionnelle n'est peut-être pas une option (Lozares-Cordero et al., 2019).

La radiothérapie intra-opératoire (RIO) d'INTRABEAM permet de traiter de manière ciblée certaines tumeurs pendant une intervention chirurgicale. Grâce à des rayons X de faible énergie, la radiation peropératoire peut être administrée avec une dose élevée précisément dans la tumeur ou, après résection de la tumeur, dans le lit tumoral restant. Aux États-Unis, INTRABEAM a reçu l'autorisation 510(k) de la FDA¹³, spécifiquement pour la RIO des tumeurs du cerveau, du sein, du système gastro-intestinal, de la tête et du cou, des métastases spinales et de certains cancers de la peau.

Le système INTRABEAM comporte un canal rigide entre un accélérateur d'électrons et la cible qui est positionnée dans le patient. Un canon à électrons émet des électrons dans la section de l'accélérateur. Le faisceau (énergie maximale de 50 keV) passe par un déflecteur qui le dirige vers une cible en or et crée une distribution de dose sphérique à l'extrémité de la ligne. Le système INTRABEAM peut être utilisé en intracrânien et pour les lésions de la tête et du cou à l'aide d'un cathéter stérile bien ajusté, ainsi que pour les lésions mammaires à l'aide d'un applicateur sphérique. Le traitement INTRABEAM étant peropératoire, il ne constitue pas une alternative viable aux utilisations les plus courantes de la curiethérapie HDR, qui consistent à traiter les cancers gynécologiques dans le cadre d'une clinique ambulatoire.

Le système Papillon a été utilisé pour traiter les cancers du rectum et les cancers superficiels (peau), ainsi que pour administrer une curiethérapie peropératoire. Tout comme l'INTRABEAM, le système Papillon n'est actuellement pas en mesure de traiter les cancers gynécologiques, ce qui en fait un remplaçant direct inadéquat de la curiethérapie HDR.

4.5.3 Considérations relatives à l'adoption de technologies alternatives

Les cancers gynécologiques, y compris le cancer du col de l'utérus, représentent un fardeau sanitaire important dans les PFRRI. L'incapacité des patients à recevoir un traitement se reflète dans les très faibles taux de survie à 5 ans pour le cancer du col de l'utérus en Afrique (15 à 30 %) par rapport aux taux des pays à revenu plus élevé (60 % en Amérique du Nord ; Denny et Anorlu, 2012). En raison du faible nombre de systèmes de curiethérapie à haut débit dans les PFRRI et de la forte demande pour de telles ressources, il est probable que le potentiel d'augmentation du nombre de systèmes de curiethérapie à haut débit dans ces pays se concrétise dans un avenir proche (Grover et al., 2015). L'AIEA a également reconnu la nécessité de disposer de systèmes de curiethérapie HDR supplémentaires dans le monde entier (AIEA, 2015a,d).

Certains pays africains mettent en œuvre de nouveaux programmes de curiethérapie, et d'autres étendent les infrastructures de curiethérapie existantes. Radiating Hope, une organisation à but non lucratif dont la mission est de fournir des équipements de radiothérapie aux pays à faibles ressources, a fourni en 2013 une unité de curiethérapie HDR au centre anticancéreux de l'Institut Curie à Dakar, au Sénégal, ce qui a permis à des milliers de femmes sénégalaises atteintes d'un cancer du col de l'utérus de recevoir un traitement (Einck et al., 2014). De nombreux défis ont dû être relevés, notamment le manque d'espace dédié pour installer l'équipement, l'absence d'un simulateur de tomodensitométrie à proximité, l'impossibilité de pratiquer une sédation consciente dans la salle de traitement et l'impossibilité de faire fonctionner le système de planification du traitement sur l'infrastructure informatique existante. En fin de compte, grâce à une réflexion innovante et concertée, une série de solutions a été élaborée afin que le système HDR puisse être utilisé.

Les fabricants de systèmes de curiethérapie tels qu'Elekta et Varian reconnaissent la nécessité d'étendre la capacité de curiethérapie et ont développé des initiatives dans ce sens. Elekta a développé un programme appelé BrachyAcademy¹⁴, qui vise à faire progresser l'utilisation de la curiethérapie dans le monde entier. De même, Varian joue un rôle actif dans le Réseau de recherche sur le cancer du col de l'utérus, une filiale de l'InterGroupe sur le cancer gynécologique, qui vise à accroître l'accès aux essais cliniques afin d'améliorer les résultats pour les femmes atteintes de cancers gynécologiques dans les PFRRI.

Malgré ces efforts, la curiethérapie à haute résolution présente des difficultés. Il s'agit notamment du coût du blindage de la pièce, de l'obligation de changer fréquemment de source et de la nécessité d'une formation et d'une connaissance spécifiques des composants du postchargeur. Ceci est particulièrement pertinent dans les PFRRI, où l'expertise technique n'est pas toujours disponible. Le système Xoft a le potentiel pour devenir une alternative viable à la curiethérapie HDR à l'iridium-192 dans les pays à faibles ressources, car il ne nécessite pas de caisson et il est mobile. Les inconvénients du système Xoft Axxent sont le coût permanent du remplacement quotidien du tube à rayons X dans une clinique très fréquentée et les limitations des types de cancers gynécologiques pouvant être traités en fonction des applicateurs disponibles.

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¹³ Voir la description du processus au chapitre 2.

¹⁴ Voir https://www.brachyacademy.com.