4

Радиоактивные источники и альтернативные технологии в медицине и исследованиях

В этой главе рассматриваются основные виды применения радиоактивных источников в медицине и исследованиях, а также текущее положение дел с замещающими их альтернативными технологиями. Ссылки на конкретные технологии и в некоторых случаях на конкретные коммерческие продукты и производителей не обязательно означают или подразумевают их одобрение комитетом.

4.1 ОБЛУЧЕНИЕ КРОВИ

Облучение крови является самым распространенным методом предотвращения передачи заболеваний при переливании крови (TA-GvHD), используемым в Соединенных Штатах. TA-GvHD происходит, когда компонент клеток крови, содержащий Т-клетки иммунокомпетентного донора, переливается иммунонекомпетентному получателю. Донорские клетки агрессивно реагируют с тканью получателя и вызывают повреждения кожи, печени и желудочно-кишечного тракта. Наиболее важно то, что при TA-GvHD донорские иммунокомпетентные лейкоциты также атакуют костный мозг хозяина и вызывают фатальную гипопластическую или апластическую недостаточность костного мозга. Получатель часто умирает от инфекции вследствие сепсиса. TA-GvHD также возникает, когда донор и получатель имеют человеческий лейкоцитарный антиген сходного типа, как может случиться при донорстве крови родственниками первой степени. В этих случаях иммунная система получателя не может определить лимфоциты донора как посторонние и разрушить их (Bahar and Tormey, 2018). Поскольку после возникновения TA-GvHD едва ли поддается лечению, единственный подход заключается, в первую очередь, в предотвращении его возникновения.

Снижение риска TA-GvHD основано на блокировании репликации Т-клеток путем обработки клеточных продуктов крови перед переливанием чувствительному пациенту. В Соединенных Штатах и Европе только компоненты крови, используемые для лечения пациентов с установленным риском, требуют такой обработки, как облучение. В 2017 году в Соединенных Штатах примерно 16 процентов красных кровяных телец и 52 процента тромбоцитов были профилактически обработаны источниками гамма- или рентгеновских лучей для предотвращения TA-GvHD у предрасположенных пациентов (Sapiano et al., 2020). Процентное содержание обработанных компонентов крови значительно различается в зависимости от страны и в зависимости от риска TA-GvHD. Риск выше в генетически более однородных популяциях, таких как Япония, по сравнению с популяциями с большей разнородностью, такими, как во многих африканских странах.

В следующих разделах рассматриваются возможности разных технологий в области профилактики TA-GvHD. Они также обобщены в таблице 4.1.

ТАБЛИЦА 4.1 Возможности различных технологий в отношении профилактики TA-GvHD и уменьшения патогенов

ПРИМЕЧАНИЯ: (ДА) означает «недоступно в Соединенных Штатах». TA-GvHD = передача заболевания от донора при переливании крови; УФА = ультрафиолет A; УФВ = ультрафиолет B.

ИСТОЧНИК: адаптировано и обновлено на основе данных NSTC, 2016.

4.1.1 Радиоизотопные технологии

Гамма-облучение компонентов крови дозами, уничтожающими способность белых кровяных телец (БКТ) к размножению, является основным методом профилактики TA-GvHD. Гамма-облучение компонентов крови для дезактивации лимфоцитов является основным методом профилактики TA-GvHD (см. рисунок 4.1a). На протяжении десятилетий специальные облучатели крови с цезием-137 (содержащие прессованный порошок хлорида цезия (CsCl), запечатанный в капсулах из нержавеющей стали, и называемые в этой главе «облучателями с цезием») были стандартным методом облучения компонентов крови для дезактивации лимфоцитов и предотвращения TA-GvHD. Облучение крови является самым распространенным применением цезия-137, за которым следуют исследовательские облучатели (см. раздел 4.2). Облучатели крови представляют собой источник категории 1 в соответствии с системой категоризации Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и обычно содержат несколько источников, насчитывающих 1 000–5 000 Ки (37–185 ТБк) CsCl на момент покупки. В около 5 процентов облучателей крови используется кобальта-60 высокой активности (NRC, 2008). Радиоактивный источник полностью заключен в свинцовые экраны, поэтому облучатели крови называются «самоэкранированными» облучателями. Эти облучатели вместе со своими экранами очень тяжелые, с весом более тонны. По оценкам Национального управления ядерной безопасности (NNSA) в Соединенных Штатах насчитывается около 400 цезиевых облучателей крови (Itamura et al., 2018).

Для профилактики TA-GvHD текущее руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рекомендует направлять 25 Грей (Гр) в среднюю плоскость контейнера для облучения, при этом доза внутри контейнера не должна быть меньше 15 Гр (FDA, 1993). Облучатели с цезием сконструированы таким образом, что оператор автоматически защищается экранами, когда контейнер с продуктами крови перемещается в камеру для облучения. Контейнер для облучения вращается на поворотном столе для равномерности дозы. Дозы в пределах контейнера обычно не отличаются больше чем на 20 процентов, за исключением небольшой порции в верхней и нижней частях контейнера (NRC, 2008). Из-за естественного радиоактивного распада цезиевые и кобальтовые облучатели ежегодно проходят разметку доз, и время воздействия пересчитывается (Moroff and Luban, 1997) для обеспечения применения к компонентам крови дозы, рекомендуемой FDA. Если только облучатель крови не приближается к концу своего срока службы или не превысил его (старше примерно 30 лет), время воздействия обычно составляет примерно 5 минут. В настоящее время стоимость покупки цезиевого облучателя составляет от 200 000 до 350 000 долларов.

В настоящее время по крайней мере четыре производителя производят рентгеновские излучатели. Rad Source Technologies производит облучатель RS3400; Hitachi производит облучатель Sangrey; R3 X-Ray LLC распространяет RadGil2 в США и Best Theratronics производит Raycell MK2. Среди этих продуктов RS3400 содержит трубку второго поколения, описанную ранее в этом разделе, а другие изделия содержат трубки первого поколения. Конфигурации устройств различаются, но в рентгеновских излучателях первого поколения обычно используется обычная система рентгеновских трубок, состоящая из двух трубок, заключенных в контейнер со свинцовым экраном. Чтобы обеспечить равномерную дозу облучения без вращения мишени, устройство может использовать две противоположные рентгеновские трубки, по одной с каждой стороны камеры, в которой размещен контейнер с мишенью, а подача дозы контролируется путем установки и отслеживания времени облучения на основе центральной мощности дозы.

Производительность рентгеновских устройств сравнима с цезиевыми облучателями с типичным временем воздействия около 5 минут. Рентгеновские устройства имеют почти такой же размер, как и гамма-облучатели, но весят немного меньше. Цена покупки рентгеновского облучателя крови сравнима с цезиевым облучателем, около 270 000 долларов (NRC, 2018a).

Stellarray, малое предприятие-лауреат премий Исследования инноваций в малом бизнесе (Small Business Innovation Research; SBIR) и Передача технологий малому бизнесу, разрабатывает серию облучателей для замены изотопов, основанную на новой архитектуре рентгеновского источника, называемой рентгеновским источником с плоской панелью (FPXS), включая автономный облучатель крови (SCBI). В отличие от традиционных рентгеновских систем, в которых рентгеновские лучи генерируются из небольшого пятна на угловом или изогнутом аноде, FPXS производит рентгеновское излучение на гораздо большей площади на плоской поверхности анода. Воздействие на одну сторону анода внешней среды для охлаждения, отсутствие пяточного эффекта рентгеновской трубки и возможность сделать площадь потока источника такой же, как площадь мишени излучения, обеспечивают преимущества с точки зрения эффективности питания и терморегулирования. На рисунке 4.2 отображается вид панели FPXS в разрезе. Конфигурация технологии подробнее описана в других источниках (Eaton et al., 2019).

Разработка FPXS началась более 10 лет назад, когда вопросы надежности источников рентгеновского излучения для облучения крови препятствовали их использованию в этой области. SCBI предназначен для доставки однородной дозы 25 Гр в пакеты с кровью и другими продуктами крови и для достижения не более 10-процентного отклонения дозы по любой оси, что обычно достигается с помощью рентгеновских аппаратов, имеющихся в настоящее время на рынке. Одно возможное преимущество этой системы заключается в том, что он может облучить кровь меньше чем

за 4 минуты, благодаря чему он подходит для использования в загруженных банках крови и больницах. Также размер шкафов для этих облучателей равен примерно одной четвертой размера доступных в настоящее время облучателей как с рентгеновскими, так и с гамма-лучами. За исключением этих возможных преимуществ, технология Stellarray, по-видимому, не дает очевидных преимуществ по сравнению с рентгеновскими системами для облучения крови, уже имеющимися на рынке, если только она не будет иметь привлекательной цены.¹ Однако эта новая технология, выход на рынок которой ожидается в 2021 году, добавит конкуренции на рынке изделия. Два типа исследовательских облучателей и облучатель для стерилизации насекомых также находятся в стадии разработки с использованием той же базовой системной архитектуры.

Жизнеспособность использования медицинских линейных ускорителей для облучения компонентов крови была продемонстрирована рядом исследований (Butson et al., 2000; Olivo et al., 2015; Pinnarò et al., 2011), но освоение этого варианта имеет смысл только в местах, где отсутствует возможность использования специального облучателя крови из-за ограниченных ресурсов. Задачей этих исследований было, прежде всего, установление плана дозиметрии для достижения равномерного распределения дозы. Несколько компаний пытались разработать следующее поколение низкоэнергетических компактных ускорителей, предназначенных для замены радиоизотопов в цезиевых облучателях крови. Например, в 2010 году RadiaBeam Systems разработала новый процесс производства линейных ускорителей с целью уменьшения стоимости и размера, что сделало бы их пригодными для такого применения. Ускоритель, который они назвали MicroLinac, был разработан в Стэнфордском центре линейных ускорителей при Министерстве энергетики (DOE). Его питание обеспечивалось от коммерчески доступного х-полосного магнетронного радиочастотного (РЧ) источника. Был построен и испытан прототип линейного ускорителя на 2 МэВ для автономных облучателей, но его сочли слишком дорогим для применения.² С 2016 года RadiaBeam придерживается подхода к производству разделенных линейных ускорителей, что позволяет значительно снизить производственные затраты за счет меньшего количества компонентов. Разработки RadiaBeam в этой области варьируются от ускорителей на 0,2–1,0 МэВ для портативной радиографии до более мощных систем на 6 МэВ для облучения.

Методы уменьшения патогенов

Снижение патогенов (или обезвреживание патогенов) — это процесс, при котором компоненты крови обрабатываются вскоре после сбора для обезвреживания любых оставшихся инфекций, включая вирусы, бактерии, которые заражают тромбоциты,³ и паразитов. Помимо тех, которые содержатся в лейкоцитах (включая Т-клетки), в крови человека для переливания не должно быть никаких геномных нуклеиновых кислот (ДНК или РНК). Любые такие ДНК или РНК, присутствующие в собранной крови, являются признаками патогена. Снижение патогенов достигается с использованием методов, модифицирующих нуклеиновые кислоты патогенов в различных компонентах крови.⁴ Необходимость производства компонентов крови со сниженным содержанием патогенов варьируется от компонента к компоненту. Например, потребность в производстве тромбоцитов со сниженным содержанием патогенов выше, чем потребность в производстве плазмы со сниженным содержанием патогенов. Это связано с тем, что тромбоциты хранятся при комнатной температуре, и поэтому существует повышенный риск роста бактерий, если компонентный блок подвергается загрязнению. Плазма хранится в замороженном виде, а вероятность заражения бактериями в компоненте, хранящемся на холоде, меньше.

В контексте этого отчета было установлено, что обработка некоторых компонентов крови с использованием методов уменьшения патогенов эффективна против размножения лимфоцитов, то есть, для профилактики TA-GvHD. Это приводит к тому, что методы уменьшения патогенов являются альтернативами или возможными альтернативами облучателей с кобальтом-60 для обработки некоторых (но не всех) компонентов крови. Хотя некоторые методы уменьшения патогенов могут быть альтернативами гамма-излучению, по имеющимся сведениям гамма-излучение не является эффективной альтернативой для уменьшения патогенов (Bello-López et al., 2016).

В 2014 году две ультрафиолетовые (УФ) системы одного производителя были одобрены FDA для обработки тромбоцитов и плазмы с целью уменьшения патогенов крови. Системы для уменьшения патогенов красных кровяных телец или обработки цельной крови еще не получили разрешение FDA.

___________________

¹ Целевая цена составляет от 175 000 до 275 000 долларов по данным CISA (2019).

² Салиме Буше, RadiaBeam Technologies, LLC, выступление перед комитетом 17 декабря 2020 г.

³ FDA обновило свое руководство по стратегиям контроля бактериального риска в декабре 2020 года. В новом руководстве требуются дополнительные меры безопасности, которые, вероятно, приведут к увеличению использования методов снижения количества патогенов в Соединенных Штатах (FDA, 2020).

⁴ Некоторое ухудшение было отмечено в качестве эритроцитов и тромбоцитов, подвергнутых уменьшению количества патогенов, но снижение было признано приемлемым на основании разрешений регулирующих органов.

Только ультрафиолетовый свет (без фотосенсибилизатора) успешно исследовался на предмет снижения количества патогенов и инактивации белых кровяных телец в тромбоцитарных компонентах, включая профилактику TA-GvHD у животных (Pohler et al., 2015; Seltsam and Muller, 2011). Метод ультрафиолетового излучения, так называемая УФ-тромбоцитарная система THERAFLEX (MacoPharma, Муво, Франция) все еще проходит этап клинической разработки и в настоящее время не лицензирован ни на одном рынке.

Как упоминалось ранее, системы для уменьшения количества патогенов красных кровяных телец еще не получили разрешения FDA. Методы УФ-излучения труднее применять для инактивации эритроцитов, потому что гемоглобин А, присутствующий в эритроцитах, поглощает УФА и ослабляет перекрестное сшивание, которое происходит в эритроцитах, обработанных псораленом. Cerus исследовал использование нацеленного на нуклеиновую кислоту алкилирующего акридинового лабильного алкилирующего агента, амусталина (S-303), для инактивации вирусов, бактерий, паразитов и лимфоцитов в красных кровяных тельцах в течение последнего десятилетия (Henschler et al. др., 2011; North et al., 2011). В клинических испытаниях фазы 2 в США (Cancelas et al., 2017) и в двух клинических испытаниях фазы 3 в Европе (Aydinok et al., 2019; Brixner et al., 2018) изучались продукты эритроцитов амусталина. Регистрация европейского знака CE находится на рассмотрении. Эритроциты амусталина в настоящее время проходят два клинических испытания фазы 3 в Соединенных Штатах. Через 3-4 года можно ожидать результаты этих исследований.

4.1.3 Соображения по внедрению альтернативных технологий

Широкое распространение рентгеновских облучателей для облучения крови произошло после реализации проекта по замене цезиевого облучателя (CIRP) (см. врезку 1.2), и это широкое распространение продолжает иметь место. CIRP предоставляет финансовые стимулы для покупки нового нерадиоизотопного устройства, а также для удаления и утилизации цезиевого облучателя. На сегодняшний день CIRP помог вывести из эксплуатации 165 цезиевых облучателей, и еще 150 облучателей планируется вывести из эксплуатации. За пределами CIRP на национальном уровне внедрение технологий, альтернативных цезиевым облучателям, отслеживается ограниченно. Опрос показал, что около 75 процентов компонентов крови, облученных в 2017 году, облучались с использованием цезиевых облучателей, а остальные — с помощью рентгеновских технологий (Sapiano et al., 2020).

Рентгеновские облучатели крови признаны подходящей и недорогой альтернативой гамма-излучению. Баккен и его коллеги (2013 г.) провели анализ рентабельности, сравнивая цезиевые и рентгеновские облучатели крови. Сравнение затрат проводилось на трех уровнях использования облучателя в зависимости от годового количества облученных единиц крови. В этих сравнениях учитывались затраты, понесенные вследствие обеспечения безопасности и утилизации цезиевых источников, расходы на эксплуатацию и обслуживание, а также социальные издержки. В исследовании сделан вывод о том, что в большинстве случаев переход на рентгеновские технологии для этого применения рентабелен (Bakken et al., 2013).

Представитель больницы Mount Sinai в Нью-Йорке, ведущего учреждения по внедрению рентгеновской технологии для замены цезиевых облучателей крови и исследовательских облучателей, представил комитету анализ затрат и выгод учреждения, который также продемонстрировал экономию финансовых средств за счет перехода на x-лучевые облучатели. В январе 2018 года Mount Sinai полностью перешел на рентгеновские излучатели и утилизировал свои цезиевые облучатели через CIRP (Kamen et al., 2019). Для завершения этого процесса потребовалось 9 лет. Аналогичный анализ затрат и выгод, проведенный меньшим медицинским центром, больницей Christus Spohn в Техасе, также продемонстрировал экономию финансовых средств за счет перехода на рентгеновский облучатель.⁵

Американский Красный Крест, крупнейшая организация по обработке и поставке крови в Соединенных Штатах, в 2017 году начал замену своих цезиевых облучателей на рентгеновские. В то время у Американского Красного Креста было 33 облучателя крови. По состоянию на апрель 2021 года демонтировано 27 цезиевых облучателей. Организация установила в общей сложности 37 рентгеновских облучателей на 34 объектах взамен цезиевых облучателей и стареющих рентгеновских облучателей. Несмотря на интенсивное ежедневное использование, потребовалось очень мало капитального ремонта рентгеновских аппаратов.

Широкое распространение рентгеновских технологий для облучения крови произошло и в других странах. Япония начала замену цезиевых облучателей крови 20 лет назад, и 80 процентов из них были заменены рентгеновскими облучателями. Согласно отчету, нормативное бремя и боязнь радиоактивности японским населением после аварии на атомной электростанции «Фукусима-дайити» были факторами, которые ускорили использование рентгеновских лучей для облучения крови (Bieniawski et al., 2017). В Норвегии террористические атаки, совершенные в июле 2011 года, нацеленные на правительственную и общественную инфраструктуру, послужили стимулом для норвежских властей к повышению безопасности объектов повышенного риска, которые издали политику, согласно которой все больницы заменяют гамма-облучатели крови на рентгеновские технологии (Saxebøl and Øvergaard, 2013). В 2015 году Норвегия завершила поэтапный отказ, заменив все свои 13 гамма-облучателей и вернув источники цезия-137 производителю.

___________________

⁵ Майкл Итамура и Джоди Либерман, Sandia, выступление перед комитетом 29 апреля 2020 г.

В 2013 году Европейская сеть органов радиационной защиты провела опрос европейских стран об использовании ими цезиевых облучателей крови и опыте использования рентгеновских технологий в отношении надежности, стоимости, обслуживания и других факторов. В девяти странах⁶, ответивших на опрос, насчитывалось не менее 100 гамма-облучателей и около 20 рентгеновских облучателей. Респонденты отметили, что в целом рентгеновская технология работает хорошо, но к ее недостаткам можно отнести большее количество поломок, когда этот тип облучателя установлен в теплом помещении; относительно дорогое обслуживание оборудования и потребность в постоянном питании устройства с постоянным напряжением и частотой. Кроме того, было отмечено, что рентгеновским облучателям требуется относительно долгое время для облучения по сравнению с гамма-облучателями, но фактическое количество дополнительного времени не упоминается (Saxebøl and Øvergaard, 2013).

После исследования 2013 года некоторые европейские страны добились заметного прогресса в отказе от гамма-облучателей и их замене рентгеновскими технологиями. К концу 2016 года Франция заменила все свои 30 гамма-облучателей с цезием (Bieniawski et al., 2017). В июне 2017 года Дания запретила использование гамма-облучателей, а Финляндия и Швеция поощряют использование рентгеновских технологий (Dalnoki-Veress and Pomper, 2017). МАГАТЭ отмечает, что больше не поставляет источники цезия для облучателей крови и исследовательских облучателей в развивающиеся страны-члены (IAEA, 2019c).

Как указано в главе 1, Индия была первой страной, заявившей об использовании остекленного цезиям в форме карандаша (BARC, 2017 г.). Исследователи Центра атомных исследований им. Бхабхи (BARC) разработали матрицу из боросиликатного стекла для встраивания очищенного цезия-137 в недиспергируемую форму, а затем разлили стеклянную смесь в карандаши из нержавеющей стали. По данным BARC, по состоянию на весну 2021 года было произведено 220 карандашей из цезиевого стекла для облучения крови и зерен.⁷ Удельная активность застеклованных форм цезия составляет 2,5 Ки/г (92,5 ГБк/г) и 5 Ки/г (185 Гбк/г); для сравнения, удельная активность хлорида цезия-137 составляет 87 Ки/г (3220 ГБк/г), что означает, что индийские остеклованные карандаши с цезием нельзя использовать в существующих облучателях крови, которые должны быть переработаны для приспособления к материалу с гораздо более низкой удельной активностью.

Использование методов уменьшения количества патогенов является еще одной многообещающей альтернативой гамма-облучению для некоторых компонентов крови. Хотя банки крови могут избежать использования гамма-и рентгеновских облучателей для профилактики TA-GvHD за счет использования методов уменьшения количества патогенов для единиц тромбоцитов, ни один из методов уменьшения патогенов эритроцитов еще не был одобрен регулирующими органами. До тех пор, пока не появится разрешенный метод уменьшения количества патогенов для эритроцитов, больницы и банки крови должны будут продолжать использоваться гамма- или рентгеновское облучение. Даже с нормативным одобрением метода инактивации эритроцитов не все тромбоциты афереза могут быть сокращены, поскольку единицы должны соответствовать требованиям к объему и содержанию тромбоцитов, чтобы соответствовать требованиям для лечения. В связи с этим зависимость от гамма- или рентгеновских устройств, вероятно, в ближайшем будущем сохранится.

4.2 ОБЛУЧАТЕЛИ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследовательские облучатели используются в различных исследованиях с использованием клеток или мелких лабораторных животных, а также небиологического материала. Вот некоторые примеры:

• облучение выведенных в пробирке клеток для обеспечения «питательных клеток», чтобы помочь росту определенного типа клеток;
• облучение клеток для получения стимулирующих клеток для иммунологический реакций;
• облучение клеток для радиобиологических исследований, включая ингибирование клеточного цикла;
• облучение подопытных животных для лечения опухолей;
• облучение подопытных животных для для истощения или удаления кроветворной системы и облегчения трансплантации костного мозга или имплантации опухоли в целях исследования;
• облучение подопытных животных для исследования болезней, связанных с радиацией, после разных доз, величин доз и энергий от воздействующей радиации;
• облучение материалов (полимерных, биологических, пищевых, микроэлектронных и других материалов) различными общими дозами, величинами доз и энергиями для изучения воздействия радиации на эти материалы.

___________________

⁶ Бельгия, Чехия, Франция, Германия (только штат Бавария), Люксембург, Словения, Испания, Швеция и Швейцария.

⁷ Кошик, С. П. 2021. Недавний прогресс в рекуперации радиоизотопов посредством разделения HLLW. Индийское ядерное общество. Рассылка новостей INS. Май 2021 г.

Исследования с использованием исследовательских облучателей проводятся в исследовательских институтах, университетах, государственных и коммерческих лабораториях. В отличие от облучателей крови, для которых FDA предоставляет характеристики облученной крови, характеристики в исследовательской области могут существенно варьироваться в зависимости от экспериментальных нужд и изучаемых итогов.

4.2.1 Радиоизотопные технологии

Облучатели для исследования, в которых используются источники гамма-излучения, сходны по конструкции с облучателями крови. Типичная активность источников излучения с кобальтов-60 или цезием-137 категории 1 и категории 2 составляет примерно 1 200–3 000 Ки (44,4–111,0 ТБк). Более короткий период полураспада кобальта-60 по сравнению с цезием-137 требует более частной замены источников. Однако гамма-лучи более высокой энергии кобальта-60 и относительно высокая активность, которая может быть достигнута с помощью эквивалентного количества радионуклида, делают его привлекательным радиоизотопом для доставки более высоких мощностей дозы, требуемых в некоторых исследовательских протоколах.

В Соединенных Штатах есть около 300 действующих гамма-облучателей для исследования (CISA, 2019). Во всем мире установлено более 2 000 цезиевых исследовательских облучателей и около 500 облучателей с кобальтом-60 (IAEA, 2019c).

4.2.2 Альтернативные технологии

Наиболее жизнеспособной альтернативой исследовательским излучателям цезия-137 и кобальта-60 являются рентгеновские облучатели. Коммерчески доступные рентгеновские излучатели в исследовательской области генерируют лучи с разумной формой поля и общей равномерностью дозы (Poirier et al., 2020). Эти облучатели работают в широком диапазоне различных энергий, от 120 до 350 кВ, для удовлетворения различных экспериментальных нужд. Кроме того, рентгеновские излучатели производят фотоны в непрерывном энергетическом спектре. Поэтому выход рентгеновского излучения больше зависит от пиковой энергии, распределения дозы, глубинной дозы, фильтрации пучка и других параметров конкретного используемого рентгеновского оборудования. Цена облучателей увеличивается с увеличением напряжения, как и общий размер облучателя.

В обзорах сообщается о процессах и результатах экспериментов, проведенных по оценке замены гамма-облучателей на рентгеновские технологии. В целом, рентгеновские облучатели более высокой энергии (220–350 кВ) с большей долей вероятностью могут стать подходящей заменой для проведения исследований на животных, в то время как рентгеновские облучатели более низкой энергии (160 кВ) больше подходят в качестве замены для клеточных исследований в пробирке (Murphy and Kamen, 2019). В этих обзорах также отмечалось, что достижение сопоставимого значения относительной биологической эффективности (ОБЭ) возможно в некоторых, но не во всех случаях (MacKenzie et al., 2020). Знание желаемой глубинной дозы может помочь определить подходящий рентгеновский облучатель и требуемую настройку (Murphy and Kamen, 2019). Кривая глубинной дозой для рентгеновского облучателя на 320 кВ была почти идентичная кривой облучателя с цезием-137 на глубину ткани 4 см, но рентгеновский облучатель на 160 кВ смог генерировать глубинные дозы, сходные с дозами цезия-137, только на глубине ткани меньше 2 см (MacKenzie et al., 2020).

Рентгеновские облучатели с низкой энергией не подходят для исследований на животных из-за пологой кривой «глубина-доза» и риска ожогов кожи. Поскольку использование рентгеновских облучателей более высокой энергии необходимо для достижения надлежащего проникновения в ткани, необходимо использовать соответствующую фильтрацию энергии для блокировки фотонов более низкой энергии, чтобы обеспечить хорошее проникновение в ткани без вреда для поверхностной ткани. Как упоминалось в разделе 4.1, Stellarray разрабатывает серию облучателей для замены изотопов, основанную на новой архитектуре рентгеновского источника, FPXS. Эта новая система могла бы обеспечить преимущество улучшенной равномерности дозы в исследовательской области, но это должно быть подтверждено экспериментами эквивалентности.

В целом все сходятся во мнении, что рентгеновские технологии могут заменить цезиевые облучатели за несколькими исключениями, например, когда требуются очень высокие дозы облучения. Некоторые области применения облучателей для исследования требуют более высокой проникающей способности рентгеновского излучения с хорошей равномерностью дозы, следовательно, большей энергии. Меньшая глубина проникновения рентгеновских лучей по сравнению с цезием-137 окажет влияние на некоторые исследования, особенно те, в которых используются подопытные животные размером больше мыши. Эта проблема может быть практически решена путем внедрения рентгеновских лучей с максимально возможной энергией пучка и проникновением (Poirier et al., 2020). Хотя линейные ускорители являются привлекательной альтернативой гамма-излучению, поскольку они могут использоваться для генерации поля с такой же средней энергией, дополнительные затраты на строительство и эксплуатацию объекта делают их маловероятной альтернативой, с сохранением рентгеновских облучателей как более практичной опции (IAEA, 2019c).

4.2.3 Соображения по внедрению альтернативных технологий

Многие исследовательские институты, университеты и государственные лаборатории начали переход от использования исследовательских облучателей с цезием-137 и кобальтом-60 к использованию рентгеновских облучателей. Как и при замене для облучателей крови, CIRP облегчает внедрение рентгеновской технологии для целей исследования в Соединенных Штатах. С момента основания CIRP было заменено около 25 процентов облучателей для исследования в Соединенных Штатах (CISA, 2019). Однако этот процесс столкнулся с рядом проблем, в первую очередь потому, что исследователи должны индивидуально проводить сравнительные исследования, чтобы продемонстрировать эквивалентность между гамма-излучением и рентгеновским излучателем или откалибровать экспериментальные параметры. Они также должны установить новые протоколы и процедуры, чтобы быть в состоянии с разумной уверенностью решить, достаточно ли конкретный тип рентгеновского облучателя эквивалентен облучателю, который они ранее использовали, или определить коэффициент преобразования, такой как ОБЭ, для учета различия в результатах и обеспечить преемственность между прежними экспериментами и будущими результатами.

Необходимость достижения одного и того же биологического эффекта от рентгеновского излучения и цезия-137 зависит от экспериментального вопроса. Хотя в некоторых случаях необходимо обеспечить замену на равнозначную дозу, в некоторых других случаях может быть достаточно простого коэффициента преобразования (Andersen et al., 2020). Английское министерство здравоохранения недавно опубликовало всеобъемлющий отчет, включающий дерево принятия решений, чтобы помочь в выборе замещающей технологии для цезиевых облучателей для целей исследования (и обработки крови) (Barnard et al., 2020; см. рисунок 4.4).

Между тем, исследователи должны были решать проблемы, связанные с используемой биологической моделью и энергетическим спектром. Помимо вышеупомянутых технических проблем, университеты и исследовательские центры, рассматривающие возможность замены своих исследовательских излучателей цезия-137 и кобальта-60,

часто сталкиваются с логистическими и финансовыми трудностями, несмотря на стимулы, предоставляемые CIRP (см. врезку 1.2). Эти сравнительные эксперименты требуют ресурсов, которых обычно не хватает в исследовательских институтах.

При оценке альтернативных технологий исследователи в некоторой степени полагаются на соответствующие опубликованные сравнительные исследования других исследователей и информацию от производителей. Однако большинство этих сравнительных исследований относятся к конкретному типу клеток или животной модели (Afrough et al., 2020; Andersen et al., 2020; Belley et al., 2015; Gibson et al., 2015; Gott et al., 2020), поэтому экстраполирование знаний об одного типа клеток или животных моделей на другие типы или результаты связано с неопределенностью. Также может быть трудно воспроизвести исследования других авторов, если экспериментальные детали не раскрываются в описании условий облучения. Например, работа Гибсона с его коллегами (2015 г.) продемонстрировала повышенную заболеваемость мышей, подвергшихся облучению низкоэнергетическими рентгеновскими лучами (130 кВп), по сравнению с мышами, подвергшимися эквивалентной дозе гамма-лучей цезия-137. Однако исследователи не указали несколько параметров эксперимента, включая использовавшуюся фильтрацию.

Представители системы Калифорнийского университета, которые проинформировали комитет, отметили, что урок, извлеченный из внедрения рентгеновских облучателей для исследований, заключался в важности вовлечения высшего руководства и исследователей в процесс принятия решений и допущения исключений, когда эквивалентность цезия- 137 к рентгену установить не удается. Они также указали на необходимость определения дополнительных источников финансирования через университет или больницу для поддержки исследований эквивалентности.⁸

Как отмечалось в разделе 4.1, несколько правительственных инициатив были направлены на прекращение использования цезия-137 в коммерческих целях. В 2019 году законом об авторизации ядерной защиты 3141 Конгресс поставил амбициозную цель постепенного отказа от всех цезиевых облучателей для крови и исследований в Соединенных Штатах к 2027 году (U.S. Congress, House, 2018). Препятствие к достижению этой цели является замена гамма-облучателей, используемых в исследованиях. Однако эта цель может быть достигнута посредством координации с федеральными агентствами, которые обычно финансируют исследования, в облегчении исследований эквивалентности.

4.3 ВНЕШНЯЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Внешняя лучевая терапия является самой распространенной формой радиотерапии в лечении твердых и гематологических злокачественных образований. Она фракционирована, то есть обычно проводится в виде курса лечения один раз в день 5 дней в неделю в течение нескольких недель. Устройства для проведения процедуры, в которые встроены источники гамма-излучения (кобальта-60) для использования при внешней лучевой терапии, называются аппаратами для телетерапии.

В странах с высоким уровнем дохода радиотерапия обычно достаточно доступна, хотя существует неравенство доступа и результатов между регионами и граппами населения. Также ведутся постоянные инновации и разработка новых технологий лечения и изменения в практике лучевой терапии с целью предоставления более целенаправленных методов лечения, которые увеличивают контроль над опухолью и сохраняют нормальные ткани. Некоторые из этих технологических инноваций продемонстрировали улучшение результатов для здоровья пациентов, но в некоторых случаях их преимущества относятся только к дозиметрии, что может не приводить к долгосрочным результатам для здоровья пациента. В Соединенных Штатах, стране с высоким уровнем дохода со смешанной системой государственных и частных, коммерческих и некоммерческих страхователей и учреждений здравоохранения, решения о назначении радиотерапии являются сложными и включают финансовые соображения, такие как страховые выплаты и рентабельность. Решения о проведении лучевой терапии также отражают предпочтения пациентов в отношении компромисса между контролем рака и побочными эффектами и затратами.

Страны с низким и средним уровнем дохода (СНСД), как правило, недостаточно оснащены для борьбы с растущим бременем онкологических заболеваний. Более 50 процентов пациентов, нуждающихся в лучевой терапии, не имеют доступа к этой процедуре, и эта статистика еще хуже в странах с самым низким уровнем дохода, где доля населения, не получающего обслуживание, больше 90 процентов (Zubizarreta et al., 2015). В некоторых СНСД просто полностью отсутствуют оборудование для лучевой терапии и специалисты для ее проведения.

4.3.1 Радиоизотопные технологии

Кобальт-60 в настоящее время является единственным коммерчески доступным радионуклидом для клинического использования при лучевой терапии. Телетерапия на основе кобальта-60 была изобретена в начале 1950-х годов, благодаря чему кобальтовый аппарат на долгие годы занял лидирующее место в лучевой терапии. Источник кобальта-60 для

___________________

⁸ Кей Ивамото, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, и Байрон Ханн, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, выступления перед комитетом 9 сентября 2020 г.

телетерапии обычно представляет собой запечатанную цилиндрическую капсулу из нержавеющей стали, содержащую сотни мелки металлических гранул высокоактивного кобальта. Запечатывание с двойной сваркой используется для предотвращения утечки радиоактивного материала из контейнера источника (NRC, 2008). Обычно диаметр цилиндрического источника для телетерапии находится в пределах от 1 до 2 см, а всота цилиндра составляет около 2,5 см. Эти цилиндры обычно содержат от 5 000 до 15 000 Ки (185–555 ТБк) кобальта-60 в момент покупки, что, как правило, выше порога категории 1. Источник кобальта-60 для телетерапии обычно обеспечивает мощность дозы порядка 1-2 Гр/мин на расстоянии 80 см от источника. Часто производительность машины для телетерапии выражается в РММ (рентген в минуту на расстоянии 1 м) в качестве приблизительной индикации мощности источника (NRC, 2008). Для данного уровня активности меньший диаметр источника дает меньшую физическую полутень, делая край луча более острым. Чаще всего источник монтируется изоцентрично, что позволяет лучу вращаться вокруг пациента на постоянном расстоянии от оси источника (SAD). Современное оборудование для телетерапии имеет SAD 80 или 100 см (см. рисунок 4.5).

Для безопасности в отделении для телетерапии используется один из двух методов перемещения источника устройства из положения включения в положение включения луча и наоборот: источник в выдвижном ящике и источник во вращающемся цилиндре. Оба метода включают функцию безопасности, которая прерывает луч (то есть перемещает источник в выключенное положение) автоматически в случае сбоя питания или чрезвычайной ситуации. Некоторое количество радиации покинет блок, даже когда источник находится в положении выключенного луча. Эта утечка напора обычно составляет менее 0,01 миллизиверта в час (мЗв/час) (1 миллибэр в час [мР/час]) на расстоянии 1 м от источника. В соответствии с международными правилами средняя утечка телетерапевтического аппарата должна быть меньше 0,02 мЗв/час (2 мР/час) на расстоянии 1 м от источника (NRC, 2008).

Телетерапевтические устройства на основе кобальта-60 относительно недорогие (порядка 300 000 долларов) и просты в использовании. Телетерапевтические источники обычно заменяются в течение одного периода полураспада кобальта-60 (5,3 года) с момента установки. Замена источников довольно проста и выполняется обученными специалистами, что устраняет необходимость перемещения аппарата к производителю для заправки.

Использование телетерапии на основе кобальта-60 в большинстве стран с высоким уровнем дохода постепенно прекращается, и имеет место почти полный переход на внешнюю лучевую терапию с использованием медицинских линейных ускорителей. В Соединенных Штатах есть примерно 3 000 центров радиотерапии, обслуживающих население около 325 миллионов. Количество аппаратов телетерапии невелико (около 140). Для сравнения, в этих центрах установлено более 3 400 линейных ускорителей. В Африке есть примерно 230 центров радиотерапии, обслуживающих население более 1,2 миллиарда.⁹ В этих центрах есть примерно 410 аппаратов для телетерапии и 350 линейных ускорителей,¹⁰ что свидетельствует о том, что телетерапия на основе кобальта-60 продолжает играть важную роль в радиотерапии.

4.3.2 Альтернативные технологии

Медицинские линейные ускорители являются широко используемой альтернативой телетерапии на основе кобальта-60. Потенциал использования линейных ускорителей в лучевой терапии стал очевиден в 50-е годы, в то же время, когда были изобретены аппараты для телетерапии на основе кобальта-60. Со временем линейные ускорители стали наиболее распространенной формой лучевой терапии. Как отмечалось ранее в этой главе, использование линейных ускорителей является стандартной практикой в Соединенных Штатах и других странах с высоким уровнем дохода, а также во многих странах со средним уровнем дохода. В Соединенных Штатах есть примерно 3 400 линейных ускорителей и около 12 300 во всем мире согласно Директории центров лучевой терапии МАГАТЭ. Менее 750 из них находятся в СНСД согласно той же директории. Согласно прогнозам Международной корпорации специалистов по раку (ICEC) в следующие два-три десятилетия в СНСД понадобиться от 5 000 до 10 000 линейных ускорителей для удовлетворения существующих и ожидаемых потребностей в лечении рака.¹¹

В отличие от устройства на основе кобальта-60, которое генерирует только гамма-лучи с энергиями 1,173 и 1,333 МэВ, медицинский линейный ускоритель ускоряет электроны до кинетических энергий от 4 до 25 МэВ и может производить два типа излучения, используемого в наружной лучевой терапии: электронные пучки и рентгеновские лучи. Радиотерапия рентгеновским лучом направляет пучок ускоренных электронов на металлическую мишень, после чего часть кинетической энергии электронов преобразуется в фотоны. Эти фотоны, так называемые рентгеновские лучи тормозного излучения, затем объединяются в клинический рентгеновский луч с помощью распрямляющего фильтра и специальных коллиматоров (NRC, 2008). Линейные ускорители, производящие рентгеновские лучи высокого напряжения, обычно используются для лечения глубоко расположенных поражений и могут достигать сложных зон, таких как ствол головного мозга. Электронные пучки высокого напряжения часто используются для обработки поверхностных (кожных) поражений. Лучевой ускоритель обычно обеспечивает мощность дозы порядка 3-6 Гр/мин.

По сравнению с телетерапевтическими аппаратами на основе кобальта-60, линейные ускорители являются сложным оборудованием из-за возможности работы в нескольких режимах, которые предусмотрены в большинстве современных аппаратов. Сложное программное и аппаратное обеспечение позволяет получать режимы с высокой мощностью дозы, многолистовую коллимацию, терапию электронной дуги, динамическое движение коллиматора и стереотаксическую радиохирургию (NRC, 2008) (см. раздел 4.4).

Линейные ускорители обычно монтируются изоцентрично, и эксплуатационные системы аппарата распределяются в пяти секциях: кран, стенд или опора крана, шкаф модулятора, устройство для поддержки пациента (процедурная кушетка) и консоль управления (см. рисунок 4.6). Стоимость линейного ускорителя находится в диапазоне от 2 до 4 миллионов долларов, что намного выше, чем стоимость телетерапевтических аппаратов на основе кобальта-60. Требования к инфраструктуре и техническому обслуживанию также более высокие для линейных ускорителей из-за сложных электронных компонентов и более высоких требований к персоналу и обучению (Healy et al., 2017).

Дополнительные преимущества применения рентгеновских и электронных лучей линейных ускорителей постоянно расширяются. Те, которые демонстрируют положительные клинические результаты, быстро становятся «общеупотребительными». Некоторыми примерами являются лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), лучевая терапия с модуляцией объема (VMAT) и лучевая терапия под визуальным контролем (IGRT). Кажется, что каждое технологическое достижение повышает точность планирования лечения и доставки дозы, но влияние на результаты лечения пациентов было небольшим и медленным, в то время как затраты на лечение значительно возросли. В некоторых случаях имела место заметная разница между теоретическими улучшениями соотношения затрат и выгод, рекламируемыми производителями, и практически установленными пользователями (Bruner et al., 2015; Kale et al., 2016).

___________________

⁹ По крайней мере в 10 африканских странах нет центров лучевой терапии.

¹⁰ Информация хранится в Директории центров лучевой терапии МАГАТЭ (DIRAC). См. dirac.iaea.org.

¹¹ К. Норман Коулман, Международный экспертный корпус по раку, выступление перед комитетом 18 августа 2020 г.

приятные эффекты на нормальные ткани, помимо того, что в настоящее время наблюдается при нынешнем лечении фотонами (Favaudon et al., 2014). Клинические испытания лучевой терапии FLASH начались в октябре 2020 года и все еще находятся на этапе набора пациентов (NLM, 2020). Целью испытаний является оценка возможности рабочего процесса лучевой терапии FLASH в клинических условиях, а также токсичности и обезболивания при лечении метастазов в кости. Если будет доказана жизнеспособность технологии, ее реализация потребует современного вспомогательного оборудования, такого как ионизационные камеры, радиохромные пленки и полупроводниковые детекторы (Esplen et al., 2020).

Разработка технологий для снижения стоимости и сложности линейных ускорителей

По крайней мере две крупные компании, производители медицинских устройств для лучевой терапии, инвестировали в исследования и разработку устройств, которые могут решить проблемы инфраструктуры в СНСД, которые часто мешают нормальной работе линейного ускорителя. Например, Varian недавно выпустил на рынок Halcyon, линейный ускоритель, который, по заявлению компании, повысит глобальный доступ к лучевой терапии, одновременно снизив требования к экранированию, персоналу и надежному электроснабжению, а также затраты. Опыт пользователей этой машины в Нигерии и Гватемале описан в разделе 4.3.3.

Best Automation & Robotics, член группы компаний TeamBest, разрабатывает систему для решения проблем, связанных с эксплуатацией линейного ускорителя в СНСД. Заявлено, что требования к питанию этих систем более гибкие, поскольку они являются более устойчивыми к перепадам электропитания. У комитета нет сведений о том, когда эта технология может стать доступной.

Менее крупные компании также инвестируют в исследования и разработку аппаратов, которые могут решить проблемы инфраструктуры в СНСД. Euclid Techlabs LLC, малый бизнес, лауреат премии SBIR NNSA, разрабатывает процесс, чтобы улучшить компоненты для линейного ускорителя с сохранением качества и уменьшением стоимости. Цель компании — снизить затраты на линейный ускоритель за счет исключения стадии пайки (сложное соединение металлов) и использования компонентов из нержавеющей стали вместо меди. Кроме того, компания стремится уменьшить вес и занимаемую площадь линейного ускорителя (см. рис. 4.7). Компания оценивает стоимость системы на 1 МэВ под ключ примерно в 100 000 долларов. Также на ранних стадиях разработки находится второй проект той же компании, целью которого является демонстрация источника рентгеновского излучения-чемодана на основе диэлектрического ускорителя с энергией 1 МэВ, а также создание экономичной и компактной конструкции со средней энергией (~4 МэВ). Рентгеновский луч от 4 до 6 МэВ имеет профиль проникновения, сходный с источником кобальта-60. Если бы такая система была доступна по цене, сходной с аппаратом для телетерапии на основе кобальта-60, и имела гибкое, устойчивое питание, она стала бы жизнеспособной заменой телетерапии в СНСД. Оба проекта Euclid Techlabs LLC

находятся на очень ранних стадиях разработки и подвержены стандартным проблемам и неопределенностям, связанным с выводом на рынок новых идей.

Другой представитель малого бизнеса, получивший награду SBIR (TibaRay), также стремится разработать доступный мульти-МэВ линейный ускоритель. Конструкции, разработанные этой компанией, включают несколько новых элементов конструкции полости и источников питания и нацелены на уменьшение затрат на производство, а также повышение устойчивости системы в сложных рабочих условиях. TibaRay ставит задачу сделать эти линейные ускорители дешевыми для широкого внедрения и использования. Основная цель TibaRay — создать систему с 16 ускорителями, расположенную вокруг пациента (см. рисунок 4.8), чтобы доставить пациенту лечение с очень высокой мощностью дозы, эквивалентной лучевой терапии FLASH, описанной ранее в этой главе, и сделать это по цене, эквивалентной существующим одноускорительным системам. Успешная разработка и внедрение этого устройства зависит от значительного снижения затрат на компоненты линейного ускорителя.

Помимо исследований и разработок, правительство США также поддерживает фундаментальные научные исследования. В 2019 году Научный отдел DOE при поддержке NNSA, Министерства обороны, Министерства внутренней безопасности и Национальных институтов здравоохранения организовал семинар с целью продвижения и развертывания в ближайшем современных технологий компактных акселераторов. Основное внимание было уделено перспективным технологиям ускорителей, которые могут достичь уровня технологической готовности (TRL) 5, что означает валидацию в соответствующих средах в течение следующих 5 лет (DOE, 2019). Участники семинара определили пять ключевых приоритетов исследований:

1. Радикально изменить конструкцию ускорителя для производства модульных, сочетающихся, надежных систем.
2. Разработать «умные ускорители», показывающие ожидаемые результаты в сложных условиях.
3. Преодолеть существующие технологические ограничения.
4. Контролировать последствия и результаты сверх существующих технологических ограничений.
5. Революционно изменить размер, чтобы использовать оборудование в новых и появляющихся областях применения.

Эти усилия Управления науки Министерства энергетики могут привести к усовершенствованию конструкции линейных ускорителей и дальнейшей поддержке их внедрения в СНСД.

4.3.3 Соображения по внедрению альтернативных технологий

Как отмечалось в начале этого раздела, вопрос внедрения технологий, альтернативных лучевой терапии на основе кобальта-60, остро стоит в СНСД, поскольку использование телетерапии с кобальтом-60 почти полностью прекращено в Соединенных Штатах и других странах с высоким уровнем дохода, а также во многих странах со средним уровнем дохода, с ее заменой наружной лучевой терапии с использованием линейных ускорителей.

Как источники кобальта-60, так и линейные ускорители клинически приемлемы и имеют длительную историю успешного лечения пациентов с раком; однако наружная терапия с использованием линейного ускорителя считается лучше телетерапии с кобальтом-60. Устройства на основе кобальта-60 проще в использовании, меньше зависят от требований к инфраструктурным ресурсам и по имеющимся данным имеют меньшее время простоя аппарата. Тем не менее, процедуры с использованием кобальта-60, как правило, длятся дольше из-за меньших мощностей дозы по сравнению с линейными ускорителями. Линейные ускорители обеспечивают лучшую локализацию дозы излучения на опухоли и меньшее повреждение прилегающих тканей. В целом это более дорогие и намного более сложные аппараты, имеют более высокие требования к квалификации персонала и требуют большего обслуживания, что может приводить к длительным простоям и высокой стоимости обслуживания. Они также требуют надежной подачи электричества, что является проблемой во многих СНСД. По имеющимся сведениям в некоторые африканских странах бывает в среднем до нескольких часов перебоев электроснабжения в месяц. Нигерия сообщила о самом большом количестве (около 33 часов в 2015 году). Страны Азии также сообщили о большом количестве часов перебоев в подаче электроэнергии. Например, Пакистан сообщил о 72 часах в 2013 году, а Индия — о 14 часах в 2014 году. За исключением одной страны (Гвинея, 8,5 часа в 2010 году), страны Центральной и Южной Америки сообщили о менее 3 часах перебоев в подаче электроэнергии (см. рисунок 4.9).

Несмотря на признанную сложность систем с линейными ускорителями, утверждалось, что телетерапия на основе кобальта-60 может быть подходящим решением для лучевой терапии в СНСД (Healy et al., 2017). Другие утверждали, что по соображениям радиологической безопасности линейные ускорители являются наиболее эффективным решением радиотерапевтических потребностей в СНСД (Coleman et al., 2017).

Практически полное внедрение линейных ускорителей в странах с высоким и во многих странах со средним уровнем доходов создало пробелы в развитии технологий телетерапии на основе кобальта-60. Некоторые функции линейных ускорителей, такие как многолистовые коллиматоры, динамические клинья и динамическая работа, также могут использоваться на аппаратах телетерапии на основе кобальта-60 для улучшения процедуры. Однако, в отсут-

ствие рынка в странах с высоким и во многих странах со средним уровнем дохода производители аппаратов на основе кобальта-60 не спешат внедрять эти современные функции, уступая первенство производителям линейных ускорителей даже в тех частях света, в которых было бы проще и практичнее использовать аппараты телетерапии на основе кобальта-60 (NRC, 2008).

Помимо технологического отставания, почти полное внедрение линейных ускорителей в странах с высоким и во многих странах со средним уровнем дохода привело к тому, что телетарапия на основе кобальта-60 перестала рассматриваться как вариант лечения профессиональными организациями лучевой онкологии, которые разрабатывают и обновляют руководства по использованию и безопасности устройств лучевой терапии. Этот упор на более современные, но, в то же время, гораздо более ресурсоемкие способы лечения, привел к негативному восприятию телетерапии на основе кобальта-60 даже в странах с низким уровнем дохода, в которых телетерапия может быть единственным возможным способом лучевой терапии для лечения больных раком. Кроме того, сегодня лишь небольшое количество медицинских специалистов проходят обучение работе с аппаратами для телетерапии, что может привести к дефициту навыков в ближайшем будущем.

МАГАТЭ имеет несколько программ, направленных на помощь странам-членам LMIC в получении доступа к лучевой терапии путем оказания поддержки при принятии решений о выборе и покупке аппаратов для лучевой терапии, настройке аппаратов и обучении. Например, в 1990 году МАГАТЭ основало Африканское региональное соглашение о сотрудничестве в области исследований, развития и обучения, связанной с ядерной наукой и технологией (AFRA). AFRA — это межправительственное соглашение, заключенное африканскими странами-членами для усиления и расширения вклада ядерной науки и технологии в социально-экономическое развитие на африканском контененте. В 2004 году МАГАТЭ также учредило Программу действий для лечения рака с целью работы в направлении интеграции лучевой терапии в общие планы контроля рака и взаимодействия с другими международными организациями, такими как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для комплексного решения проблемы борьбы с раком. МАГАТЭ тесно работает с ВОЗ, Международным агентством исследования рака (IARC), Союзом международной борьбы с раком (UICC) и многими другими организациями для решения проблем, связанных с лечением рака в странах-членах с низким и средним уровнем дохода. МАГАТЭ также дает консультации по безопасности и надежности в СНСД, хотя финансирование этой деятельности является большой проблемой.

Изучение опыта: переход с телетерапии на основе кобальта-60 на линейные ускорители в СНСД

Комитет получил информацию от представителей африканских и латиноамериканских стран, чтобы лучше понять текущее положение дел с внедрением линейных ускорителей для лучевой терапии в Эфиопии, Гане, Гватемале, Нигерии, Сенегале и Замбии. Краткое изложение полученной информации представлено в следующих разделах. Это изучение опыта позволяет понять сложности балансирования между желанием внедрить более сложные технологии для лечения рака и перейти на более безопасные технологии с точки зрения внешних угроз и необходимостью сохранить радиоизотопную технологию для обеспечения надлежащего лечения людей с раком в СНСД. В частности, излучение опыта выявило следующие проблемы с внедрением технологий линейных ускорителей в СНСД:

• Линейные ускорители часто закупаются или доставляются до завершения модификации объекта и обучения персонала, и хранятся неиспользованными, в некоторых случаях в течение многих лет.
• Наиболее важные заинтересованные стороны (т. е. медицинские специалисты, включая медицинских физиков) не всегда участвуют в процессе принятия решений, чтобы гарантировать соответствие технических характеристик оборудования эксплуатационным потребностям.
• Отсутствие надежного питания может приводить к длительным простоям линейных ускорителей, следовательно, задержкам в лечении пациентов с раком.
• Отсутствие надежного пути для ремонта и обслуживания оборудования приводит к еще более длительным простоям линейных ускорителей.
• Аппараты телетерапии на основе кобальта-60, замененные линейными ускорителями, не всегда сразу же утилизируются.

Основываясь на этом изучении опыта, можно сказать, что, вероятно, по крайней мере в обозримом будущем, телетерапия на основе кобальта-60 будет играть важную роль в лечении рака в СНСД благодаря низкой стоимости, простоте конструкции, надежности и простоте эксплуатации.

Эфиопия

В Эфиопии есть один действующий аппарат телетерапии на основе кобальта-60, который обслуживает население 105 миллионов. В 2009 году правительство Эфиопии в сотрудничестве с МАГАТЭ запустило национальный проект, направленный на расширение в стране услуг лучевой терапии и ядерной медицины. В рамках национального проекта правительство закупило шесть линейных ускорителей для шести медицинских центрах, участвующих в проекте. Решения о выборе и покупке линейных ускорителей принимались исключительно Министерством здравоохранения, без консультации с онкологами, медицинскими бригадами и другими экспертами, включая МАГАТЭ. Хотя руководство правительства инициировало добросовестные усилия по предоставлению гражданам самых современных технологий, это было сделано без учета реалий рабочей силы и других потребностей в инфраструктурных ресурсах, необходимых для работы линейных ускорителей, таких как надежное электроснабжение. Комитет получил информацию из одного из этих центров, Black Lion Hospital в Аддис-Абебе, столице и крупнейшем городе Эфиопии. Black Lion получил свой первый линейный ускоритель в 2018 году, не попытки ввести его в эксплуатацию все еще продолжаются, прежде всего, из-за отсутствия надлежащего обучения персонала в преддверие его установки. Кроме того, существуют различные трудности со строительством свода, в котором можно было бы безопасно установить машину, в результате чего аппарат и его части оставались в транспортных контейнерах в течение 2 лет до установки. Помимо этих проблем, на ввод в эксплуатацию линейного ускорителя в Эфиопии влияют частые отключения электроэнергии в стране. Эти сбои приводят не только к простоям машины, но и к значительному дополнительному времени, необходимому для ее перезапуска и проверки выходных данных. Больница планирует приобрести генератор для решения проблемы со сбоями электроэнергии. Специалисты в Эфиопии, предоставившие эту информацию комитету, высказали мнение, что сохранение аппарата телетерапии на основе кобальта-60 важно для того, чтобы пациенты могли получать радиотерапевтическое лечение рака.

Гана

В Гане есть пять работающих аппаратов для лучевой терапии (три линейных ускорителя и два аппарата на основе кобальта-60), расположенных в трех центрах лучевой терапии, обслуживающих население численностью 29 миллионов. Внедрение линейных ускорителей началось в 2008 году, когда Фонд международного развития ОПЕК одобрил ссуду в размере 14,3 миллиона долларов правительству Ганы для расширения центров лучевой терапии в учебной больнице Корле-Бу (KBTH) в Аккре и учебной больнице Komfo Anokye (KATH) в Кумаси. Расширение включало строительство дополнительного здания в каждой больнице для размещения полного спектра современного оборудования для диагностики и лечения рака, включая линейные ускорители. Линейные ускорители были приобретены и доставлены в 2012 году, но здание, в котором они должны были размещаться, было готово только в 2016 году в KBTH и в 2019 году в KATH. Результатом этого было то, что компоненты линейных ускорителей годами оставались в коробках в коридорах онкологического отделения. В KBTH сбой электроснабжения привели к отказу компонентов линейного ускорителя и дополнительной задержке его ввода в эксплуатацию. Лечение наконец началось в третьем квартале 2020 года (KBTH, 2020).

Гватемала

Гватемала имеет шесть линейных ускорителей, расположенных в четырех центрах лучевой терапии, которые обслуживают около 17 миллионов человек. Медицинский факультет Вашингтонского университета в Сент-Луисе сотрудничал с Национальной лигой борьбы с раком (LIGA)/Instituto Nacional De Cancerologia (INCAN) в Гватемале, чтобы помочь модернизировать лучевую терапию в стране. В институте проходят лечение около 140 онкологических пациентов в день, большинство с гинекологическими видами рака. В настоящее время в центре есть три линейных ускорителя; два были приобретены в 2014 году, а третий — в 2019 году. Последний линейный ускоритель — Varian Halcyon, который в настоящее время является наиболее часто используемым (около 80 процентов пациентов обслуживаются ежемесячно). Внедрение Halcyon было успешным благодаря усилиям различных вовлеченных организаций (Velarde et al., 2020):

• Агентство по международному развитию США/американским школам и больницам за рубежом (USAID/ASHA) предоставили грант на покупку Halcyon;
• компания Varian предоставила машину по сниженной стоимости и оказала поддержку в удалении источника кобальта-60 из специального бункера, установке линейного ускорителя, вводе в эксплуатацию и обучении;
• LIGA/INCAN поддержали переоборудование существующего помещения для процедуры с кобальтом-60 под систему линейного ускорителя и получили разрешения регулирующих органов;
• Вашингтонский университет в Сент-Луисе поддержал удаление аппарата телетерапии с кобальтом-60 и предоставил техническую поддержку и обучение.

Заявка на грант USAID/ASHA была подана в мае 2017 года, до выхода Halcyon на рынок. Грант был присужден летом 2018 года, а вывоз установки кобальта-60 из бункера начался в апреле 2019 года. Процедуры с использованием Halcyon начались в ноябре 2019 года и привели к большему охвату лечением и снижению времени ожидания с 3–9 месяцев до 2 недель. Даже после завершения гранта USAID (в октябре 2020 года), который официально поддержал сотрудничество между Вашингтонским университетом в Сент-Луисе и LIGA/INCAN, эксперты двух организаций продолжают участвовать в еженедельных телеконференциях для обсуждения остающихся проблем и новых инициатив.

В отличие от многих африканских стран, в Гватемале надежное электроснабжение. Заведомо известные сложности с использованием Halcyon и, вероятно, линейных ускорителей в целом, связаны с затратами на техническое обслуживание из-за дорогостоящего аппаратного и программного обеспечения. Участники отметили, что техническое обслуживание линейного ускорителя в странах с дефицитом ресурсов, должно быть недорогим для обеспечения бесперебойной высококачественной лучевой терапии. Дополнительной проблемой является утилизация изъятых из употребления источников кобальта-60. Институт работал с NNSA около 18 месяцев над документами, необходимыми для репатриации двух из трех источников и их утилизации через Программу восстановления внешних источников. Ожидается удаление двух источников в 2021 году. Третий источник кобальта будет утилизирован в Гватемале. NNSA окажет помощь в выводе из эксплуатации и утилизации также и этого источника кобальта-60.

Нигерия

В Нигерии в настоящее время есть девять аппаратов для лучевой терапии (шесть линейных ускорителей и три аппарата на основе кобальта-60), расположенных в шести центрах лучевой терапии, обслуживающих население численностью 190 миллионов. Комитет запросил информацию у контактного лица в Национальной больнице Абуджи об опыте внедрения Halcyon, линейного ускорителя, который (по заявлению его производителя, компании Varian) обладает потенциалом для увеличения глобального доступа к лучевой терапии с одновременным снижением требований к экранированию, персоналу, электричеству и сокращением затрат. Машина Halcyon находится в Онкологическом центре NSIA-LUTH (NLCC) в Лагосе и была приобретена при содействии Интервенционного фонда федерального правительства Нигерии в 2018 году. Установка была завершена примерно через 18 месяцев. Основные побудительные мотивы для приобретения этого конкретного аппарата заключались в том, что его можно было установить в существующем бункере для телетерапевтического аппарата на основе кобальта-60 и что он обеспечивает лучевую терапию с визуальным контролем и высокой пропускной способностью. В больнице не было каких-либо серьезных проблем с машиной, и о значительных простоях не сообщалось.

Сенегал

Сенегал имеет четыре аппарата для лучевой терапии (четыре линейных ускорителя), расположенных в трех центрах лучевой терапии, которые обслуживают 16 миллионов человек. Сенегал полагался на одну установку телетерапии на кобальте-60 до 2016 года, когда она вышла из строя, оставив все население без вариантов лечения. После этой поломки общественное обсуждение отсутствия доступа к лучевой терапии и дороговизны процедуры за рубежом стало национальной проблемой. Это вынудило правительство действовать и принять решение о покупке трех линейных ускорителей. Конечные пользователи были вовлечены, и с ними проводились консультации, чтобы убедиться, что характеристики машины соответствовали операционным нуждам. К другим участникам процесса перехода относились Министерство здравоохранения, регулирующий орган, министерство финансов, больница и международные организации. Лечение пациентов с использованием линейных ускорителей началось в марте 2018 года.

Несмотря на беспроблемный переход на линейные ускорители в Сенегале, страна сталкивается с трудностями, препятствующими их бесперебойной работе. К ним относятся непомерно высокая стоимость линейного ускорителя и дорогостоящие контракты на техническое обслуживание, необходимое для поддержания линейного ускорителя в рабочем состоянии.

Замбия

В Замбии есть три аппарата для лучевой терапии (один линейный ускоритель и два аппарата на основе кобальта-60), расположенных в центре лучевой терапии, обслуживающем население численностью 17 миллионов. Правительство Замбии открыло онкологическую больницу в Лусаке, Замбия, в 2007 году и приобрело одни аппарат телетерапии на основе кобальта-60 и один линейный ускоритель. Второй аппарат телетерапии на основе кобальта-60 был установлен в 2015 году. Ни МАГАТЭ, ни другие агентства, имеющие опыт внедрения технологии линейных ускорителей и знающие рынок линейных ускорителей, не участвовали в покупке. Результатом этого стало то, что Замбия, по мнению одного эксперта, предоставившего информацию комитету, возможно, заключила не самый выгодный контракт на обслуживание

линейного ускорителя. В зависимости от тяжести проблемы, работа линейного ускорителя может быть прервана на срок от 2 недель (небольшие проблемы) до 6-8 недель (более сложные проблемы). В 2019 году линейный ускоритель работал 80 процентов времени. Больница планирует отказаться от телетерапии на основе кобальта-60 примерно через 5 лет. В ближайшем будущем Замбия планирует расширить услуги телетерапии на другие регионы страны.

4.4 СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ РАДИОХИРУРГИЯ

Несмотря на переход с телетерапии на основе кобальта-60 на линейные ускорители для наружной лучевой терапии, множество устройств на радиоизотопах все еще используется для разновидности лучевой терапии, известной как стереотаксическая радиохирургия (SRS). SRS — это форма лучевой терапии, которая фокусирует мощную энергию для лечения небольших опухолей головного мозга и других аномалий головного мозга, таких как образования кровеносных сосудов и ряд нейрохирургических состояний, включая эпилепсию. При лечении опухолей, расположенных ниже в позвоночнике или других частях тела, этот метод часто называют стереотаксической абляционной лучевой терапией/стереотаксической лучевой терапией тела (SBRT). SRS не является хирургическим в традиционном смысле слова, потому что здесь нет разреза. Вместо этого он использует трехмерное изображение для нацеливания высоких доз радиации на пораженный участок.

Использование SRS для лечения опухолей мозга и метастазов имеет выживаемость, сходную с традиционной лучевой терапией, но существуют некоторые свидетельства постепенного улучшения нейрокогнитивной функции после процедуры. Однако считается, что количество связанных с лечением осложнений, таких как симптоматический лучевой некроз, выше, чем при традиционной лучевой терапии (Lawrence et al., 2010; Milano et al., 2020; Remic et al., 2020).

4.4.1 Радиоизотопные технологии

Gamma Knife® производства Elekta — это основанная на гамма-излучении технология, которая обеспечивает излучение во время SRS для лечения опухолей головного мозга и других функциональных нарушений. Gamma Knife® содержит около 200 источников кобальта-60. Недавно заряженный Гамма-нож® имеет общую активность порядка 6 000 Ки (222 ТБк) и обеспечивает лечение с мощностью дозы около 3 Гр/мин при точности 0,3 мм. Эта мощность дозы уменьшается по мере разложения источников кобальта-60 в течение периода полураспада, составляющего около 5,26 года.

Gamma Knife® — это система с конструкцией в виде крана, в которой пациенты лежат на кушетке, задвигаемой в машину. После выравнивания пациента источники кобальта-60, расположенные вокруг единого изоцентра, воздействуют на целевую область под многими углами одновременно и обеспечивают высокую равномерность распределения дозы. Пациенты традиционно оснащаются закрепленной на голове рамой для процедуры лечения, чтобы направлять лучи в точное место лечения и беречь здоровые окружающие ткани (см. рисунок 4.10a). Одна из новейших систем Leksell Gamma Knife® предлагает варианты настройки как на основе рамы, так и без нее (см. рис. 4.10b и c), что обеспечивает большую гибкость лечения. Varian Medical Systems и Huiheng Medical, Inc. также производят устройства, обеспечивающие SRS на основе гамма-излучения. Стоимость устройства SRS на основе гамма-излучения составляет от 3 до 4 миллионов долларов (Capala et al., 2015) с дополнительными затратами на установку в размере от 1 до 2 миллионов долларов, связанных с защитой и подготовкой объекта. Затраты на техническое обслуживание также велики, около 10 000 долларов на одну единицу ежегодно. Ожидаемый срок службы устройства SRS на основе гамма-излучения, такого как Гамма-нож®, составляет около 10 лет.

По оценкам недавнего обзора в США насчитывается 113 устройств SRS на основе гамма-излучения (Dean et al., 2019), что немногим больше 104, которые существовали примерно 10–15 лет назад (NRC, 2008). Как и в случае с другими рассматриваемыми устройствами для лучевой терапии, существует неравенство доступа. Одно устройство SRS на основе гамма-излучения доступно от 3 до 15 миллионам человек в странах с высоким уровнем дохода, но только от 1 132 до 370 миллионам человек в СНСД (Fezeu et al., 2014).

Китайская компания GammaStar® Medical Group, Ltd. продает устройство SRS на кобальте-60 под названием Gyro Knife, которое содержит 190 источников с общей активностью 6000–7000 Ки (260 ТБк). Это устройство является функциональным эквивалентом изоцентрического линейного ускорителя, предназначенного для SRS и описанного в разделе 4.4.2. Терапевтическая головка Gyro Knife поворачивает источник на оси, используя многолепестковый коллиматор для направления луча излучения на опухоль, в то время как гентри вращает терапевтическую головку вокруг тела пациента (NRC, 2008). В отличие от Gamma Knife®, который используется для лечения опухолей мозга и других функциональных аномалий, это устройство может использоваться для лечения опухолей в любой части тела. Другое устройство, GammaPod, производимое Xcision Medical Systems, предназначено для доставки SBRT для лечения рака груди. GammaPod, получивший одобрение FDA в 2017 году, использует тысячи сфокусированных лучей излучения от 36 вращающихся источников радиоактивного кобальта-60.¹²

___________________

¹² См. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-clears-stereotactic-radiotherapy-system-use-treating-breast-cancer.

CyberKnife® (35 процентов) и Gamma Knife® (26 процентов) (Dean et al., 2019). Аналогичные тенденции к более широкому внедрению систем SRS на основе линейных ускорителей по сравнению с SRS на основе гамма-излучения наблюдаются в Европе. В целом в Соединенных Штатах приходится 1 установка SRS на 800 000 человек, по сравнению с 1 на 4,1 миллиона в Европе и 1 на 35 миллионов человек в Южной Америке (Pannullo et al., 2019). По данным производителя, в Африке есть пять устройств Gamma Knife® и ни одной установки SRS на основе линейного ускорителя на всем континенте с населением 1,2 миллиарда человек.

Недостаточное количество нейрохирургов, радиационных онкологов и физиков в СНСД, а также высокая стоимость установкой SRS являются существенными препятствиями на пути решения проблемы нехватки установок SRS на душу населения. Эти препятствия усугубляются затратами на дозаправку (для SRS на основе гамма-излучения), техническое обслуживание и ремонт, которые требуют заключения дорогих договоров на обслуживание с производителем.

Одна группа предположила, что SRS на основе линейного ускорителя может быть более легко адаптирована в СНСУД из-за экономических аспектов и относительной простоты подготовки пациента и эксплуатации устройств по сравнению с гамма-ножом (Gamma Knife®). Хотя по-прежнему требуется команда высококвалифицированных нейрохирургов, онкологов-радиологов и физиков, группа предполагает, что эксперты могут оказывать поддержку удаленно, что позволяет менее специализированным местным поставщикам медицинских услуг оказывать услуги на месте. Такая организация сходна с другими уже действующими моделями телемедицины (Datta and Rajasekar, 2004).

4.5 БРАХИТЕРАПИЯ С ВЫСОКОЙ МОЩНОСТЬЮ ДОЗЫ

Брахитерапия — это форма лучевой терапии, при которой излучение доставляется к участкам опухоли изнутри через катетер, также называемый аппликатором. Традиционно брахитерапия выполнялась с использованием радиоактивных материалов, которые можно разделить на постоянные или временные, а также материалы с низкой мощностью дозы (от 0,4 до 2,0 Гр/ч), средней мощностью дозы (от 2 до 12 Гр/час) и высокой мощностью дозы (ВМД, больше 12 Гр/час) в зависимости от выбранной техники и радионуклида. ВМД используется только с удаленными отсроченными загрузчиками; то есть катетер помещается первым, а радиоактивные источники вставляются (загружаются) позже. Коммерчески доступные системы с ВМД обычно выполняют процедуру с мощностью дозы от 100 до 300 Гр/час и должны находиться в хорошо экранированных помещениях.

Внедрение трехмерной визуализации с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии улучшило планирование брахитерапии и сделало ее высокоточным и надежным вариантом лечения многих типов рака, особенно гинекологических видов рака, таких как рак шейки матки и влагалища (Holschneider et al., 2019; ВОЗ, 2014). Кроме того, брахитерапия с ВМД является эффективным методом лечения рака груди, когда показано частичное облучение груди (Shah et al., 2018). Основное преимущество брахитерапии с ВМД по сравнению с традиционной лучевой терапией состоит в том, что риск побочных эффектов сводится к минимуму благодаря целенаправленному и точному характеру проведения лучевой терапии изнутри тела.

Использование брахитерапии с ВМД после 2000-х годов (Gill et al., 2014; Han et al., 2013; Mahmood et al., 2014) уменьшилось в Соединенных Штатах и других странах, в которых она все больше замещается технологиями внешнего облучения, такими как IMRT, SBRT и протонная терапия. Это отклонение от установленных протоколов лечения (Chino et al., 2020) объясняется несколькими возможностями, включая более высокие ставки компенсации при использовании IMRT и SBRT, уменьшение доступа к брахитерапии с ВМД из-за изменения схемы направления к специалистам и, как следствие, недостаточная подготовка местных специалистов радиационной онкологии и недостаточное поддержание навыков брахитерапии из-за меньшего количества направлений. Снижение использования брахитерапии с ВМД при лечении рака шейки матки вызвало обеспокоенность, поскольку оно было связано со снижением общей выживаемости от этого вида рака (ASTRO, 2019).

4.5.1 Радиоизотопные технологии

Самым распространенным радиоизотопом, используемым в брахитерапии с ВМД, является иридий-192. В зависимости от типа рака и его расположения один или несколько пластиковых катетеров вводятся в пищеварительный тракт или полости возле опухоли. С помощью компьютерного управления и в зависимости от конкретного плана лечения небольшие радиоактивные гранулы или семечки проталкиваются в катетеры к опухоли, где они доставляют радиацию в течение определенного времени, обычно от 5 до 20 минут. После завершения запланированного лечения радиоактивные источники и катетеры удаляются. Хотя большая часть брахитерапии с ВМД требует нескольких сеансов для проведения всего предписанного лечения, она обычно проводится в амбулаторных условиях, и пациент покидает лечебное учреждение между циклами.

По сравнению с кобальтом-60 и цезием-137, которые использовались для брахитерапии в прошлом, иридий-192 имеет высокую удельную активность, что позволяет использовать меньший источник такой же активности, и более низкую энергию фотонов, что требует меньшего экранирования. Недостатком иридия-192 является его более короткий период полураспада (74 дня), что требует возобновления источника каждые 3-4 месяца. Кобальт-60, напротив, может использоваться до 5 лет, что означает, что за время рекомендуемого срока службы одного источника кобальта-60 требуется примерно 20 замен источника иридия-192. Источники высокой мощности дозы могут пополняться только специально обученным персоналом. В некоторых странах таможенное оформление и таможенная очистка при перевозке источников может вызвать существенную задержку заправки источников, приводя к потеря большой части полезной активности источников (Mailhot Vega et al., 2018).

В Соединенных Штатах в типичных дистанционных загрузчиках используются источник иридия-192 на 10 Ки (370 ГБк), поэтому источники для брахитерапии с высокой мощностью дозы относятся к источникам категории 3 согласно классификации КЯР США. Однако в других местах источники для брахитерапии с высокой мощностью дозы относятся к источникам категории 2 согласно системе категоризации МАГАТЭ.

4.5.2 Альтернативные технологии

Электронная брахитерапия предлагает несколько уникальных характеристик по сравнению с традиционной брахитерапией, включая более низкую энергию фотонов (обычно менее 120 кВп) по сравнению с лечением на основе изотопов и, следовательно, меньшую потребность в экранировании. Однако, на основе имеющихся данных Американская ассоциация брахитерапии заявила, что «использование электронной брахитерапии вне предполагаемого реестра или испытаний не рекомендуется для пациентов с раком груди, немеланоматозным раком кожи или пациентам с раком эндометрия или шейки матки, которым требуется брахитерапия вагинальной манжетой» (Tom et al., 2019).

В настоящее время существует три устройства, пригодных для проведения электронной полостной брахитерапии: система Xoft Axxent (Xoft/iCAD Inc.), система INTRABEAM (Carl Zeiss Meditec) и Papillon (Ariane Medical). В этих системах вместо радионуклидов для генерации лечебного излучения используются рентгеновские лучи. Каждая система обладает уникальными характеристиками: система Xoft используется для внутриполостной и поверхностной брахитерапии; INTRABEAM чаще всего используется в интраоперационной брахитерапии; Papillon можно использовать для ректального, интраоперационного и поверхностного лечения. Комплексный обзор различных систем принадлежит авторству Eaton (2015).

В системе Xoft Axxent, впервые выпущенной в 2006 году, используется миниатюрная рентгеновская трубка на конце кабеля, используемого для доставки мощности и охлаждающей воды на рентгеновскую трубку, которая помещается в тело пациента (см. рисунок 4.12). Каждая система с рентгеновской трубкой имеет ограниченный срок службы, который составляет 12 часов или 30–50 процедур, после чего ее необходимо заменить. Система включает различные аппликаторы, которые используются для определенных участков лечения (например, матки, шейки матки, эндометрия).

Она разработана для использования в амбулаторных условиях, как и обычная брахитерапия с высокой мощностью дозы. Одно небольшое клиническое исследование показало многообещающие клинически результаты использования системы Xoft для электронной брахитерапии в лечении рака, расположенного в местах, в которых не может использоваться традиционная процедура с высокой мощностью дозы (Lozares-Cordero et al., 2019).

Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) от INTRABEAM дает возможность целенаправленно лечить некоторые виды опухолей во время хирургической операции. При использовании рентгеновских лучей интраоперационное излучение может доставляться с высокой дозой точно на опухоль или, после резекции опухоли, в оставшееся место нахождения опухоли. В Соединенных Штатах INTRABEAM имеет разрешение FDA 510(k)¹³ специально для ИОЛТ опухолей мозга, груди, гастроинтестинальной системы, области головы и шеи, метастазов в позвоночнике и некоторых видов рака кожи.

Система INTRABEAM имеет жесткий канал между ускорителем электронов и мишенью, расположенной в пациенте. Пистолет электронов подает электроны в секцию ускорителя. Луч (макс. энергия 50 кэВ) проходит через дефлектор, который направляет его к золотой мишени и создает сферическое распределение дозы в конце линии. Система INTRABEAM может использоваться внутри черепа и для поражений головы и шеи с использованием плотно устанавливаемого стерильного катетера, а также для поражений груди с использованием сферического аппликатора. Поскольку процедура INTRABEAM является интраоперационной, она не является жизнеспособной альтернативой наиболее распространенным видам использования брахитерапии с высокой мощностью дозы, которая используется для лечения гинекологического рака в амбулаторных клинических условиях.

Система Papillon используется для лечения ректального и поверхностного (кожного) рака, а также для интраоперационной брахитерапии. Как и INTRABEAM, Papillon в настоящее время не может использоваться для лечения гинекологических видов рака, поэтому не подходит для прямой замены брахитерапии с высокой мощностью дозы.

4.5.3 Соображения по внедрению альтернативных технологий

Гинекологические виды рака, включая рак шейки матки, оказывают существенную нагрузку на здравоохранение в СНСД. Неспособность пациентов получить лечение отражается в очень низких показателях 5-летней выживаемости при раке шейки матки в Африке (от 15 до 30 процентов) по сравнению с показателями в странах с более высокими доходами (60 процентов в Северной Америке; Denny and Anorlu, 2012). Из-за малого количества система для брахитерапии с высокой мощностью дозы в СНСД и большого спроса на такие ресурсы вероятно увеличение количества систем для брахитерапии с высокой мощностью дозы в этих странах в ближайшем будущем (Grover et al., 2015). МАГАТЭ также признало потребность в дополнительных системах для брахитерапии с высокой мощностью дозы во всем мире (IAEA, 2015a,d).

Некоторые африканские страны внедряют новые программы брахитерапии, другие расширяют существующую инфраструктуру для брахитерапии. Radiating Hope, некоммерческая организация, миссия которой заключается в предоставлении оборудования для лучевой терапии странам с нехваткой ресурсов, в 2013 году предоставила блок для брахитерапии высокой мощности онкологическому центру Institut Curie в Дакаре, Сенегал, что позволила тысячам сенегальских женщин с раком шейки матки получить лечение (Einck et al., 2014). Потребовалось преодолеть множество сложностей, включая отсутствие специального помещения для установки оборудование, отсутствие имитатора КТ в непосредственной близости, невозможность сознательной седации в процедурном кабинете и невозможность работы системы планирования лечения в существующей компьютерной инфраструктуре. В конце концов, благодаря совместному инновационному мышлению, были разработаны некоторые решения, которые позволили использовать систему с высокой мощностью дозы.

Производители систем брахитерапии, такие как Elekta и Varian, осознают необходимость расширения возможностей брахитерапии и разработали инициативы для достижения этой цели. Elekta разработала программу под названием BrachyAcademy,¹⁴ которая направлена на продвижение использования брахитерапии во всем мире. Точно так же Varian играет активную роль в Cervix Cancer Research Network, дочерней компании Gynecologic Cancer InterGroup, которая сосредоточена на расширении доступа к клиническим испытаниям для улучшения результатов для женщин с гинекологическим раком в СНСД.

Несмотря на эти усилия, существует ряд проблем, связанных с брахитерапией с высокой мощностью дозы. К ним относятся расходы на экранирование помещения, необходимость частой замены источников, специального обучения и знания компонентов загрузчика. Это особенно существенно в СНСД, где технические специалисты не всегда доступны. Система Xoft может стать жизнеспособной альтернативой брахитерапии иридием-192 с высокой мощностью

___________________

¹³ См. описание процесса в главе 2.

¹⁴ См. https://www.brachyacademy.com.

дозы в странах с ограниченными ресурсами, поскольку она не требует бункера и является мобильной. Предостережения в отношении использования системы Xoft Axxent связаны с текущими расходами на ежедневную замену системы рентгеновской трубки в загруженной клинике и ограничениями для типов гинекологического рака, которые можно лечить с помощью имеющихся аппликаторов.

4.6 ГЛАВА 4 «ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ»

Вывод 11: наиболее значительный прогресс в применении альтернативных технологий представляет собой внедрение во всем мире рентгеновских технологий для облучения крови и исследовательских целей. В Соединенных Штатах финансовые бонусы, предоставляемые правительством посредством проекта замены цезиевого облучателя, являются основным фактором, способствующим переходу с цезиевых облучателей на рентгеновские технологии и постепенному прекращению использования цезия-137 в форме хлорида цезия в медицинской и исследовательской областях. Дополнительный прогресс может быть достигнут за счет замены цезиевых облучателей, используемых в исследованиях, путем оказания помощи исследовательскому сообществу в разработке и финансировании исследований эквивалентности.

Рентгеновские облучатели крови признаны подходящей и недорогой альтернативой облучению цезием-137 и кобальтом-60. Широкое распространение рентгеновских облучателей для облучения крови произошло после реализации CIRP. Этот проект предоставляет финансовые стимулы для покупки нового нерадиоизотопного устройства, а также для удаления и утилизации облучателя с цезием-137 и кобальтом-60. На сегодняшний день CIRP помог вывести из эксплуатации 165 облучателей с цезием-137, и еще 150 облучателей планируется вывести из эксплуатации. Широкое распространение рентгеновских технологий для облучения крови произошло и в других странах.

Подобно замене облучателей крови, CIRP облегчает внедрение рентгеновской технологии для целей исследования в Соединенных Штатах. С момента основания CIRP было заменено около 25 процентов облучателей для исследования в Соединенных Штатах. Однако этот процесс связан с трудностями, в основном потому, что исследователи должны самостоятельно калибровать экспериментальные параметры и устанавливать новые протоколы для альтернативного способа облучения. Таким образом они могут — с разумной степенью уверенности — решить, достаточно ли конкретный тип рентгеновского облучателя эквивалентен облучателю, который они ранее использовали, или определить взвешивающий коэффициент для описания отличий в результатах и обеспечить преемственность между прежними экспериментами и будущими результатами. Эти сравнительные исследования требуют ресурсов, которых обычно недостаточно в исследовательских институтах.

В 2019 году законом об авторизации ядерной защиты 3141 Конгресс поставил амбициозную цель постепенного отказа от всех цезиевых облучателей для крови и исследований в Соединенных Штатах к 2027 году (U.S. Congress, House, 2018). Препятствием к достижению этой цели является замена облучателей с цезием-137 и кобальтом-60, используемых в исследованиях. Однако эта цель может быть достигнута посредством координации с федеральными агентствами, которые обычно финансируют исследования, в облегчении исследований эквивалентности. NNSA и федеральные партнеры могут помочь исследователям во внедрении альтернативных технологий, предоставляя гранты для поддержки исследований эквивалентности, финансируя проекты сотрудничества между национальными лабораториями и промышленностью, нацеленные на сбор сравнительных данных (см. рассмотрение проекта Team Nablo, который может использоваться как модель для сравнительных исследований, в разделе 5.2.3), определяя существенные доказательства эквивалентности для помощи исследователям и налаживая процессы оценки доказательств в конкретной области применения, включающие решения об эквивалентности.

Вывод 12: альтернативные технологии не предоставляют универсального решения, и это особенно очевидно в медицинской сфере в странах с высоким, низким и средним уровнем доходов из-за резкого неравенства в доступе к медико-санитарной помощи и ресурсам. Внедрение альтернативных технологий лечения рака в некоторых странах с низким и средним уровнем доходов имело непредвиденные негативные последствия для лечения пациентов из-за отсутствия квалифицированного персонала, необходимых ресурсов и инфраструктуры для обеспечения жизнеспособности этих альтернатив.

Медицинские линейные ускорители являются широко используемой альтернативой системам телетерапии на основе кобальта-60 и являются стандартной практикой в Соединенных Штатах и других странах с высоким и средним уровнем доходов. По сравнению с аппаратам для телетарапии на основе кобальта-60 линейные ускорители сложны и требуют более высокого уровня подготовки, инфраструктуры и обслуживания, что делает их менее подходящим вариантом для лучевой терапии во многих СНСД.

Благодаря технической экспертной помощи таких организаций, как МАГАТЭ и другие, многие правительства в Африке и других СНСД строят или расширяют онкологические центры. Планы по приобретению и вводу в эксплуатацию оборудования для центров часто не согласуются с наличием инфраструктуры и ресурсов, а являются следствием желания правительств получить современное оборудование. Результатом этого является то, что более сложные линейные ускорители часто предпочитаются более простым аппаратам для телетерапии на основе кобальта-60. Хотя это соответствует намерению международного сообщества отказаться от использования телетерапии на основе кобальта-60, частые сбои электроснабжения ведут к перерывам в работе линейных ускорителей в некоторых африканских странах. Кроме того, медленный внутренний процесс запроса технической поддержки и помощи для обслуживания линейных ускорителей, отсутствие местных ресурсов, способных обеспечить такую поддержку, и запасных частей приводят к задержке в предоставлении лечения рака. Основываясь на изучении опыта комитетом, можно сказать, что, вероятно, по крайней мере в обозримом будущем, телетерапия на основе кобальта-60 будет играть важную роль в лечении рака в СНСД.

В СНСД существует растущая потребность в мощностях для лечения рака. Международная техническая помощь СНСД должна оказываться с использованием более целостного подхода, с тем чтобы создавать возможности и мощности для лучевой терапии, направленные на конкретные потребности здравоохранения; сюда относится поддержка обучения медицинского персонала использованию технологии линейных ускорителей и предоставление надлежащих технических ресурсов, включая ремонт аппаратов с линейными ускорителями и повышение надежности электроснабжения. В странах или медицинских центрах, в которых телетерапия с кобальтом-60 не может быть заменена технологией линейных ускорителей, усилия должны быть направлены на повышение безопасности и надежности радиоактивных источников.

Комитет также отмечает, что в странах с низким и средним уровнем дохода растут рыночные возможности для производителей альтернативных технологий, которые могут эффективно работать без необходимости частого ремонта и полагаться исключительно на электроэнергию из нестабильных сетей. По крайней мере две крупные компании, производители медицинских устройств для лучевой терапии, инвестировали в исследования и разработку устройств, которые могут решить проблемы инфраструктуры в СНСД, которые часто мешают нормальной работе линейного ускорителя. В Соединенных Штатах менее крупные компании при поддержке NNSA также инвестируют в исследования и разработку аппаратов, которые могут решить проблемы инфраструктуры в СНСД.