Radioactive Sources Applications and Alternative Technologies: Chinese Version (2022) / Chapter Skim
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灭菌放射源和替代技术
灭菌放射源和替代技术
Pages 97-114
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98 放射源 用于灭菌的辐照设施可以在合同基础上运行，也可以并入公司的生产线（内部设施）。大多数辐照设施 是围绕特定产品设计的合同设施，但提供灵活性并适应客户的需求。即合同辐照设施可用于多种用途的灭 菌，并根据需要处理的产品调整剂量（典型灭菌剂量要求见表 5.1）。一小部分辐照设施在公司内部；也就是 其由也是辐照产品供应商的公司拥有和经营。全球合同辐照市场由 Steris 和 Sterigenics 两家公司主导，这 两家公司合计控制了大约 85% 的灭菌市场。Sterigenics 的母公司是 Sotera Health，该公司还拥有全球最大 的钴 60 供应商 Nordion。灭菌市场，尤其是医疗器械，正在以满负荷或接近满负荷运1转，但这些设施所服务 的行业却在持续增长。 传统上，钴 60 是工业灭菌中最常用的放射性同位素。高活度 (1–5 MCi [37–185 PBq]
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气体熏蒸、40% 的钴 60 伽马 辐射、10% 的电子束辐射和不到 1% 的其他（包括 X 光辐射）。因此，伽马射线辐照继续主导辐射灭菌市场 （约占所有辐照方式的 80%），其次是电子束（约 20%），而 X 射线仅占很小的比例。表 5.2 显示的是上述不 同方式的某些常规优点和缺点。 5.2.1 放射性同位素技术 自 1960 年代以来，钴 60 一直用于医疗器械的灭菌。关于其对减少微生物以预防疾病和改变材料特性的 影响，以及在其使用方面的丰富经验，已储备大量知识。钴 60 灭菌所使用的设备易于使用和维护，总体上是 可靠的。重要的是，医疗器械制造商在验证新产品的这种灭菌方式的要求方面拥有丰富的经验。 在全球 50 多个国家，大约有 200 座大型伽马辐照设施，主要用于医疗器械灭菌。图 5.1 显示了伽马灭菌 设备的示意图。这些设施预估安装的钴 60 达到 400 兆居里 (MCi) ，但根据4 Nordion 最近的一份白皮书，许 可容量超过 600 MCi，这意味着现有辐照器仍有些增长空间（Nordion，2021 年）。同一份白皮书确认目前对 钴 60 的需求超过供应量约 5%（Nordion，2021 年）。Nordion 正在投资扩大其现有和潜在的新反应堆的钴 60 生产能力，以满足当前和预计的需求。 只需在设施已有的放射源组件中添加放射源组件即可扩展具有放射源（例如钴 60 伽马灭菌设备）的设 施的生产能力。与电子束和 X 射线设备的扩展过程相比，这是一个优势，这些设备通常设计为根据其安装的 2 Sotera Health Services, LLC 的 Kathleen Hoffman 于 2020 年 10 月 13 日向委员会作介绍。 3 这意味着找到非无菌装置的概率为百万分之一。 4在 50 座商业辐照设施中所安装的钴 60 消毒能力总量中，美国略高于 50%。
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100 放射源 表 5.2最常见灭菌方式的比较 环氧乙烷熏蒸 伽马辐照 电子束照射 X 射线辐照 典型产品 辐射敏感产品，包括手术包、导 注射器、手术单和手术服、手 需要有限渗透的医疗器械、 可能与伽马相似，但 管组、气管切开术设备、导管 套、缝合器、伤口敷料、包括支 实验室器具、洁净室用品、 目前接受度有限 架在内的植入物、起搏器、矫形 纸巾、食品 装置、食品 市场细分 ~50% ~40% ~10% <1% 优点 能够穿透成品托盘；适合辐射 快速处理时间；成品渗透性好 处理时间最快 潜在的快速处理时 敏感产品选择 间；成品渗透性好 缺点 更长的处理时间；环氧乙烷残 不能处理辐射敏感产品；使用 不能处理辐射敏感产品；有 不能处理辐射敏感产 留物；使用有害气体 钴 60，一种放射性物质 限的产品渗透 品；当前可用性；接 受程度有限；能源效 率低下 来源：改自 Kathleen Hoffman 演讲，Sotera Health Services, LLC，2020 年 10 月 13 日。 技术以特定容量运行。增加产能可能需要增加生产线和扩大设施或增加新设施以容纳另一个安装的电子束 或 X 射线设备。 图 5.1 典型伽马辐照器。 来源：图片由 SQHL Radiation Engineering Technology Co., Ltd.
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灭菌放射源和替代技术 101 目前有几个因素在促使行业和用户在灭菌中寻找伽马辐射的替代方案。其中包括减少对单一模式的依 赖、钴 60 供应的稀缺性、增加对钴 60 运输和商业使用的监管以及提高钴 60 的价格。 5.2.2 替代技术 如前所述，电子束照射、X 射线照射和 EtO 熏蒸是目前用于医疗器械灭菌的方式。这些方法不一定是相 互的直接替代。表 5.2 总结了这些不同方式的优缺点，并在以下部分进行了讨论。 电子束照射 如今，全球约有 75 个高能电子束设施位于 12 个国家/地区，而美国约有 15-20 个电子束设施专门用于 医疗器械灭菌（IIA，2017 年）。电子束辐照设施的示意图如图 5.2 所示。大约 10% 的一次性医疗器械灭菌是 使用电子束进行的。这种利用不足可能是因为过渡到这种技术需要大量资本投资，并且需要进行苛刻的等效 性研究，以便 FDA 和其他国家的监管机构认识到伽马灭菌在生物相容性方面的等效性。 在过去十年中，电子束在灭菌中的使用快速增长（Sugden，2019 年）。据一位消息人士透露，从 2005 年到 2015 年，平均每年安装 4 个电子束系统，而从 2016 年到 2019 年，这个数字增加到每年约 12 个系统。根据不 同的预测场景，未来 10 年内可能会额外安装 200 到 400 个电子束系统。5 由于替代钴 60 辐照或 EtO 的压力 以及加速器技术的改进，预计电子束在灭菌中的使用将继续增长。 图 5.2 Rhodotron® 电子束加速器设施。 来源：IBA Industrial. 5 IBA 的 Christophe Malice 和国家科学院的 Ourania Kosti 于 2021 年 2 月 1 日进行的电子邮件通信。
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102 放射源 工业灭菌中使用的传统直线加速器（直加）在正常环境温度下运行。他们使用的射频功率在加速腔的表 面感应电流，产生热量并耗散提供给加速腔的一些功率。这种热量产生迫使加速器以脉冲模式运行，脉冲频 率为 100-500 Hz，但平均功率较低，具有高瞬时功率。能量耗散意味着整体能效一般低于 50%。 超导直线加速器在国家实验室等地方用于发现科学。这些加速器以热量的形式消耗很少的能量输入。 因此，整体效率可以达到 80% 或更高。此外，输出束流可以是连续的。进而使得束流具有比传统直线加速器 更高的平均功率，并且可以克服轫致辐射过程的低效率以产生有用的 X 射线束流。超导直线加速器目前处 于技术准备级别 4，但正在开发用于商业应用。 如今，灭菌加速器的两个主要供应商是 Mevex 和 IBA Industrial。Mevex 生产传统直线加速器。直线加 速器可以产生电子束，也可以与放置在扫描系统末端的 X 射线转换系统一起使用，以将电子转换为 X 射 线。IBA 开发了一种加速器 Rhodotron®，可以在环形加速腔的直径上多次循环束流。每次交叉后，磁铁将束流 弯曲大约 190 度以进行另一次交叉，从而形成花瓣状的轨迹。当束流达到 7.5 或 10 兆电子伏特 (MeV) 时， 束流离开加速器并继续照射产品。每个反向磁体位置都是出束的机会。IBA 还开发了 Rhodotron® Duo 系统， 该系统受益于 X 射线 (7.5 MeV)
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与国家科学院 Ourania Kosti 之间的交流，2021 年 3 月 10 日。
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认可的批准灭菌方法。然而，几十年来，使用来自钴 60 的伽马射线进行灭菌已经积累 了关于材料性能的丰富经验和数据。关于相同材料在使用电子束和 X 射线灭菌后的性能信息却比较少。考 虑采用替代技术的制造商需要确定替代技术的材料兼容性和适用性，并进行重新验证研究，以确保灭菌等 效性和没有材料改变。这可能需要提交新的 510(k) 上市前申请或上市前申请补充，具体取决于产品的监管 分类和产品设计或所需的其他更改。此外，由于许多产品销往全球，因此需要多次批准。国际监管或各种监 管机构对替代灭菌方式的知识和熟悉程度必然并不统一。重新验证是一个漫长的过程，可能需要数年时间， 并且可能带来重大的业务风险。鉴于既定流程的变化可能对人类健康造成直接后果，医疗保健市场通常是 规避风险的。 为了帮助解决上述信息差距问题，Pacific Northwest National Laboratories 在 National Nuclear Security Administration (NNSA)
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灭菌放射源和替代技术 105 出于安全目的，最常见的食品处理方式是加热（巴氏杀菌）。其他方式包括高压处理和新兴技术，包括脉 冲场和紫外线处理。40 个国家已批准将辐照用于食品安全，但仍然极为有限，各国之间对其可接受性的差异 很大。中国是辐照食品的最大消费国，目前每年有超过 100 万吨食品通过辐照加工，比 2015 年的 60 万吨有 所增加（MeiXu，2021 年）。然而，即使在接受食品辐照的中国，也仍然只在少数小众应用中使用，例如处理腌 制鸡肉制品、香料和脱水蔬菜。 FDA 已批准多种食品在美国进行辐照，包括牛肉、猪肉、家禽、甲壳类动物、新鲜水果和蔬菜、带壳鸡蛋 以及香料和调味料。然而，目前美国很少有食品为了食品安全而进行辐照，主要是因为公众对辐照食品不太 接受（见第 5.3.3 节中的讨论）。这同样适用于过去二十年食品辐照下降的欧洲。在美国辐照过的最大类别的 食物是香料。同样向因疾病或治疗而免疫功能低下的住院患者和宇航员提供辐照食品，以避免在太空中患 上食源性疾病。 在美国，最常见的植物检疫方式是使用化学品熏蒸，例如溴甲烷（约 95%）。其他方式，如加热 (44–48°C)
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106 放射源 在植物检疫中，最常用的通用剂量是 400 Gy，但有迹象表明，这高于达到目的所需的剂量（Hallman 和 Blackburn，2016 年）。这种通用剂量特定于昆虫类别（例如，果蝇），但非特定于食品，与其他植物检疫处理相 比，简化了应用。 大多数经辐照处理的食品和农产品在设施中使用来自钴 60 的伽马辐射进行加工。9 这些设施通常不是 专用设施，而是主要用于医疗器械灭菌的多用途设施。在最近的一10次研讨会上，有人指出，将伽马辐照用于 食品带来了安全、经济和可用性方面的挑战；多用途设施通常针对医疗器械灭菌进行优化；并且该技术不太 适合仍然存在粮食安全问题的国家。因此，正在建造的用于食品辐照的钴 60 设施较少。例如，在中国，2019 年约有 130 座钴 60 设施负责 70% 至 80% 的辐照食品（MeiXu，2021 年）。过去 5 年没有新建设施。相反，如 第 5.3.2 节所述，中国正在投资电子束设施，并且在过去 5 年中每年都会建造 5 到 10 个新设施。然而，最近 在越南和印度完成了新的伽马11设施。12 5.3.2 替代技术 热处理和化学添加剂通常用于食品安全和植物检疫目的，熏蒸和 EtO 用于香料和某些食品。例如，罐头 食品通过加压饱和蒸煮包装到蒸汽室中的产品进行商业无菌处理。微生物死亡的发生取决于多种因素，包括 处理的时间和温度以及目标生物的耐热特性。 溴甲烷熏蒸是迄今为止美国最常见的植物检疫处理方法。尽管过去几十年监管成本增加，但该方法仍 然具有很高的成本效益，并且可以在简单的设施中进行。溴甲烷熏蒸的主要缺点是该化学品长期以来一直 被认为是一种重要的臭氧消耗物质，并且由于国际协议，其在非关键应用中的使用已被逐步淘汰。尽管收 获后植物检疫用途已无限期地免于该类限制，但出于健康、环境或职业安全原因，国内和国际上仍然存在减 少使用的压力。因此，USDA 在可行时积极鼓励使用包括电离辐射在内的替代方法进行植物检疫处理（Pillai 等，2014 年）。回收系统的商业可用性以及在使用后控制、销毁或再利用甲基溴以减少负面影响的工艺开发 并没有改变 USDA 在处理上的立场。 用于植物检疫目的的冷处理的主要缺点是处理时间长，而处理通常在长途运输过程中包装后进行。在停 电或设备故障的情况下，相对长的处理周期也可能构成商业风险。对于某些产品，导致温度仅升高 1°C 的处 理中断，即使是短时间，也可能需要重新启动该过程。热空气植物检疫处理的速度因多种因素而异，包括产品 和产品包装、设施规模和设计以及设施所在地空气中的湿度。热空气处理是管理中最具挑战性的植物检疫处 理之一，因为多个变量会影响其功效。例如，更快的强制通风处理可能会损坏处理过的商品，而如果害虫能够 通过"热休克蛋白"适应不断升高的温度，则更慢的应用可能会失败。 电子束和 X 射线模式可有效用于食品安全和植物检疫目的。在美国，用于食品的电子束处理的上限为 10 MeV，而 X 射线处理的上限为 7.5 MeV。在美国以外，电子束处理的限制也是 10 MeV，但对于大多数国家/ 地区，X 射线处理的最大允许能量为 5 MeV。其他一些国家，例如加拿大、印度、印度尼西亚和韩国，也允许使 用 7.5 MeV X 射线辐照食品。从 5 MeV 增加到 7.5 MeV 使 X 射线技术的使用更加经济，并提高了吞吐量。 9见 http://www-naweb.iaea.org/nafa/fep/crp/fep-xray-application-food-irradiation.html。 Food Irradiation Symposium，2021 年 3 月 9–11 日。 10 International 11 请参阅 https://iiaglobal.com/news/offer-irradiation-services-expanding-vietnam。 12 请参阅 https://iiaglobal.com/news/more-gamma-irradiators-in-india。
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启动 了一项协调研究项目 (CRP) ，目的是加快开发和推动实施使用电子束和 X 射线辐照食品和农产品的实用技 术。预计项目成果将于 2021 年 6 月公布。13 此外，FAO/IAEA 粮食和农业核技术联合处与 IAEA 物理和化 学科学处合作启动了一项新的 5 年（2020-2025 年）CRP，主题为使用机器放射源低能束流创新食物辐照工 艺。2020 年 9 月，根据由 22 个政府方组成的亚太区域合作协议，IAEA 另启动了一个名为"Promoting Food Irradiation by Electron Beam and X Ray Technology to Enhance Food Safety, Security and Trade"的项目。该项 目的目的是解决食品辐照对钴 60 伽马设施的依赖问题并推广替代辐照技术。 5.3.3 替代技术采用注意事项 辐照在食品加工过程中尚未占据重要地位。消费者接受度仍被视为在食品安全中采用这种方法的主要 挑战。因此，该技术在减少食源性疾病和收获后损失方面的潜力仍未得到开发。使用辐照来防止侵入性害虫 的传播是扩大食品辐照的唯一最新进展。 总体而言，用于植物检疫目的的辐照处理食品的全球贸易量已从 2007 年的约 5,000 吨食品增加到 2019 年的 45,000 多吨（Hénon，2021 年）。近年来增加的大部分是在国内市场需要辐照产品或看到开拓海外市场 机会的国家。包括澳大利亚、印度、泰国和越南。在这些国家和其他国家，用于植物检疫目的的辐照很可能在 未来几年继续增加。 尽管食源性疾病的发生对低收入和中等收入国家 (LMIC)
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在 FAO 、World Health Organization 和 IAEA 的支持下成立，从 1982 年到 2004 年致力于 协调世界各地的食品辐照标准。在其活动中，ICGFI 收集了国家法规，发布了不同食品辐照的操作规范，并提 议按食品类别授权辐照，这是一种简化贸易的通用批准。 第三，目前食品辐照主要是外包的，在可以为大量潜在客户提供服务的地点设有多用途辐照处理中心， 并根据合同向广泛的企业提供服务。这种用于食品辐照服务的模式通常被认为不利于该应用的扩展，因为食 品转移到设施的相关成本和周期长（约 4 天） ，可能对某些产品产生不利影响。有人建议私人投资将电子束和 X 射线机集成到制造或包装线中可能会改变行业对食品辐照的看法（Pillai，2021 年）。 第四，辐照食品的标签被认为对辐照食品的接受度有负面影响。欧洲的食品辐照很活跃，特别是在比利 时、法国和荷兰，但在 1999 年欧盟 (EU) 法规要求对辐照食品进行严格标签实施后，辐照迅速减少。17具体而 言，法国的商业食品辐照在 1998 年达到 20,000 吨，但在 2005 年下降到 3,000 吨（Kume 等，2009 年）。2018 年，欧盟在更好的监管框架下启动了一项关于 1999 年指令是否仍然相关和有效的评估。 5.4 昆虫不育 SIT 旨在通过对害虫的雄性进行不育来控制可能损害作物和其他植物的害虫。施加的辐射剂量足以使 害虫不育，但不会削弱其能力，因此仍然能够与野生雄性竞争交配。如果释放的数量足够多，受辐照的雄性 害虫会通过与不产生后代的雌性交配而减少种群数量（见图 5.4）。出于害虫控制管理的目的，可以将设施中 的不育昆虫运往其他国家。 的 Laura Jeffers 和国家科学院 Ourania Kosti 之间的电子邮件通信，2021 年 1 月 26 日。 15 USDA 16 请参阅https://www.fda.gov/food/buy-store-serve-safe-food/food-irradiation-what-you-need-know。 17 框架指令 1999/2/EC 涵盖授权食品辐照的过程、 标签和条件，实施指令 1999/3/EC 列出了允许用电离辐射处理的食品和成分。
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， 图 5.4 使用昆虫不育技术控制害虫。 来源：IAEA Rui Cardoso Pereira 于 2021 年 1 月 28 日向委员会作介绍。 18 在这种方法中，释放的雄性被母系遗传的内共生细菌 Wolbachia 感染，导致与未感染相同 Wolbachia 菌株的野外雌性不育交配， 这种现象称为细胞质不相容性。
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。更新的第二代 X 射线管（参见第 19 请参阅 https://nucleus.iaea.org/sites/naipc/dirsit/SitePages/World-Wide%20Directory%20of%20SIT%20Facilities%20(DIR-SIT) .aspx。 20 据委员会所知，目前唯一使用合同辐照设施的项目是西班牙地中海果蝇项目。 21 IAEA 的 Rui Cardoso Pereira 于 2021 年 1 月 28 日向委员会作介绍。
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提供 22 2021 年 2 月 19 日，IAEA 的 Andrew Parker（已退休）和国家科学院的 Ourania Kosti 之间的电子邮件通信。
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112 放射源 性别选择（基因性别）是通过类似的显性、四环素抑制基因致死系统实现的，该系统通过杀死携带致死 系统的（雌性）个体起作用，通过四环素阻遏物关闭的情况除外（Thomas 等，2000 年）。使用这种技术进行性 别选择的实验室研究，包括对新世界螺旋线虫的研究，已经取得了成功。此外，针对含荧光蛋白的标记基因 添加编码。进而使得转基因昆虫易于从野生型中分辨。本研究中的主导品种携带一个基因插入，如果存在两 个拷贝，则可以非常有效地杀死雌性，并且该品种培养并无阻遏物。如果在没有阻遏物的情况下培养品种，则 只有雄性能够存活（Concha 等，2016 年）。 使用可抑制的致死系统也有可能影响基因遏制。目前，SIT 的大规模饲养设施会滋生大量害虫，这些害 虫只有在经过不育后才能发挥作用。在不育前大规模释放这些昆虫，或未照射到适当水平的昆虫，可能会导 致巨大的经济损失。可以通过使用可抑制的致死遗传系统来降低，因为昆虫仅在饲养设施中提供抑制化学物 质（Alphey 等，2006 年）。 5.4.3 替代技术采用注意事项 如第 5.4.1 节所述，由于在获取和运输用于昆虫不育的放射源方面存在挑战，因此需要从伽马辐射转向 其他昆虫不育技术。10 多年前，专家已预测由于该类原因，用于 SIT 项目的小型伽马辐照器时代即将结束， 这些辐照器将被 X 射线机取代（Mastrangelo 等，2010 年）。虽然仍未发生，但委员会得出结论称将电子束或 X 射线用于 SIT 在技术上是可行的。然而，在大型 SIT 项目中全面采用该类技术需要在可靠性、成本和剂量 均匀性方面进行改进。 在可预见的未来，大多数全景辐照器可能会继续运行并为大型 SIT 项目提供服务。然而，对开发和应用 昆虫不育技术对抗蚊媒的兴趣和需求日益增长，可能会增加对进一步开发可被当地小型昆虫不育技术项目 使用的 X 射线源的需求。 使用转基因昆虫控制害虫是一个复杂的话题，引发了激烈的公众辩论。在为疾病控制实行蚊子基因工 程的背景下，研究发现，美国大约 60% 到 70% 的成年人支持释放基因改良的蚊子（Funk 和 Hefferon，2018 年；Winneg 等，2018 年）。2016 年，佛罗里达礁岛群蚊子控制区在门罗县居民中进行了不具约束力的全民公 投，作为 Oxitec 开发的基因工程埃及蚊蝇的拟议试验发布的一部分。57% 的居民投票赞成试验，但 65% 的 郊区居民（释放地）反对释放（Servick，2016 年）。关于这个话题的一些反复评论包括转基因蚊子可能携带对 人类和动物有害的新病原体，一种新型蚊子将被加到环境中，及记录的测试结果有限。很可能为了建立公众 对使用转基因蚊子的信任和接受度，公共当局、监管机构和民选官员需要解决所有关切问题。 5.5 第 5 章调查结果 调查结果 13：灭菌应用领域正在逐步过渡使用替代技术。在过去的 10-15 年中，国内外对电子束技术在医疗 器械灭菌中的使用有所增加，并且预计将继续增加以满足对该应用不断增长的需求。几家公司另外宣布计 划开设新的 X 射线灭菌设备。许多国家也越来越多地接受其他灭菌应用的替代技术，包括作为放射源的可 行替代品，用于安全和植物检疫处理的食品辐照和昆虫不育。 美国医疗器械灭菌市场每年增长约 5% 至 7%。目前医疗行业普遍使用的灭菌方式是 50% 的 EtO 气体 熏蒸、40% 的钴 60 辐射、10% 的电子束照射，以及不到 1% 的其他（包括蒸汽和 X 射线照射）。这些方法不
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